常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是一种危及生命的单基因疾病，影响着全球超过1200万人。ADPKD主要由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1或PKD2基因编码多囊蛋白1或多囊蛋白2。疾病特征是肾脏中充满液体的囊肿数量增加，随着时间的推移而扩大，导致肾功能进行性下降，超过50%的患者在60岁时发生肾功能衰竭。
最近的研究表明，信号通路异常与ADPKD进展有关，包括环磷酸腺苷（cAMP）水平异常升高、活性氧（ROS）积累、细胞内钙失衡、细胞复杂性和RNA异常。cAMP可以结合并激活PKA激酶活性，从而磷酸化CREB等底物。磷酸化的CREB与其靶基因上的CRE序列结合并激活其表达。有研究发现，抑制CREB可减少体外囊肿扩张。该团队已有研究发现CREB靶基因在囊性上皮细胞中的表达与ADPKD的进展有关。此外，抑制CREB转录活性有效抑制了体内囊肿生长。上述研究强调了靶向抑制cAMP-CREB通路是治疗ADPKD的潜在策略。
ADPKD的另一个关键特征是线粒体功能障碍和ROS过度积累。ROS稳态对于维持生理细胞功能至关重要。然而，过高的ROS水平可能对细胞有害。线粒体是ROS生产和清除的主要场所。线粒体功能障碍会导致ROS过度积累，从而诱导氧化应激和损伤细胞。该团队已有研究已经确定了ADPKD患者肾脏中ROS水平与疾病严重程度之间的正相关关系。此外，作者发现激活抗氧化转录因子Nrf2可以有效降低ROS水平，延迟ADPKD进展。上述发现表明，提高ROS清除率有望减缓ADPKD进展。
类黑色素纳米颗粒通过氧化应激和CREB的双重抑制来减缓ADPKD的囊肿生长（图源自 EMBO Molecular Medicine ）
黑色素是一种内源性生物聚合物，具有显著的抗氧化性能、生物相容性和生物降解性，副作用最小。为了利用黑色素的抗氧化能力，已经开发了类黑色素纳米颗粒（MNP）。先前的研究表明MNP在治疗与ROS升高相关的各种疾病方面效果显著，包括缺血性中风、牙周病、急性肺损伤、急性肾损伤、败血症引起的心肌损伤和伤口愈合。值得注意的是，由于表面存在酚羟基和胺基，MNP还表现出对各种金属离子的优异螯合能力，从而赋予MNP成像能力。有研究合成了聚乙二醇修饰的Mn2+-螯合黑色素（MMPP）纳米颗粒。这些纳米颗粒具备超小的流体动力学尺寸、良好的生理稳定性、对各种有害ROS的显著抗氧化特性等特征，能够有效治疗急性肾损伤和败血症诱导的心肌损伤。虽然MMPP等MNP有望成为治疗各种急性ROS相关疾病的ROS清除剂，但其在治疗慢性疾病方面的潜力仍然未知。此外，与小分子药物类似，了解MNP的分子靶点以最大限度地提高其治疗效果并确保其安全性至关重要。虽然MNP的抗氧化特性已得到广泛研究，但尚不清楚其靶向其他细胞内信号通路和分子的能力。
该研究旨在通过探索MMPP在ADPKD中的治疗潜力。作者证明了体外实验中MMPP对囊肿生长的抑制作用，以及ADPKD小鼠静脉内给药时抑制囊肿生成的功效。从机制上讲，MMPP通过减少氧化应激和维持氧化还原稳态来发挥其治疗作用。重要的是，作者发现MMPP通过bZIPDNA结合结构域直接与CREB相互作用，导致CREB-DNA复合物的破坏并随后抑制CREB的转录活性。
参考消息：
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00167-2
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
