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多种肠外疾病以局部炎症反应和组织损伤为特征，伴有肠道炎症和损伤。
2024年11月20日，上海交通大学刘尽尧、丁峰和Wang Lu共同通讯在 Advanced Materials 在线发表题为 “Hyaluronic Acid-Nanocoated Bacteria Generate an Anti-Inflammatory Tissue-Repair Effect in Impaired Gut and Extraintestinal Organs” 的研究论文。该研究报道了一种双功能、双定位的干预策略，即使用透明质酸纳米涂层的丁酸梭菌在受损的肠道和肠外器官中产生抗炎组织修复作用。
纳米涂层细菌利用透明质酸的免疫抑制特性和丁酸梭菌的丁酸盐生成能力，减轻肠道粘膜炎症并恢复肠道屏障完整性。纳米涂层细菌还通过重塑微生物代谢物和减少微生物易位来减轻肠外器官的间质炎症和病理损伤。在急性肾损伤和慢性肾病的小鼠模型中，证明了口服纳米涂层细菌恢复肾功能和消除肾纤维化的效果为治疗肠外疾病提供了新型活体疗法。
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局部炎症和组织损伤在各种肠外疾病的病理生理学中起着关键作用。多种内源性和外源性危险信号可引起组织损伤，导致器官功能突然丧失。反过来，受损组织局部释放的不同因子会触发炎症级联反应和免疫细胞的募集，从而进一步造成组织损伤。尽管炎症和组织损伤的因果关系仍无定论，但这种相互影响是导致肠外疾病恶化的主要因素。越来越多的证据表明，肠道和肠外器官之间的双向相互作用对于维持正常的体内平衡至关重要。发生在肠外器官的局部炎症可立即扩散到肠道并引发肠道炎症。同时，多种病理刺激可破坏肠道屏障。肠道和肠外炎症之间的串扰加速了全身炎症，毒素和病原体从肠道到体循环并最终向肠外器官的持续转移导致组织损伤，加剧肠外疾病的恶性循环。因此，能够在受损的肠道和肠道外器官中产生双重炎症抑制和组织恢复效果的策略对改善肠外疾病具有重要意义。非甾体抗炎药、糖皮质激素和单克隆抗体等常规药物通过直接清除病原刺激、消除促炎细胞因子和非炎性清除免疫细胞，广泛用于炎症治疗。但这些疗法与细菌感染风险增加高度相关，如艰难梭菌、沙门氏菌和志贺氏菌。一项针对克罗恩病的临床队列研究表明，接受英夫利昔单抗（一种针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的单克隆抗体）后细菌感染率明显高于未经治疗的患者。另一方面，许多靶向转化生长因子-β（TGF-β）、受体酪氨酸激酶和磷酸肌醇3-激酶的小分子和化合物目前正在临床试验中，主要用于修复器官损伤。然而，这些药物的脱靶毒性往往会导致严重的副作用，甚至提前停药。如大多数TGF-β抑制剂可能诱发心脏毒性，其特征是瓣膜间质细胞变性、出血和增殖。更重要的是，这些方法无法在肠道和肠外器官的两个部位同时实现抗炎和组织恢复。![]()
图1 口服纳米涂层细菌调节肠道和远端器官之间串扰示意图（摘自Advanced Materials ）该研究提出了一种双功能和双定位干预策略，即使用透明质酸（HA）纳米涂层的丁酸梭菌（C.butyricum）在受损的肠道和肠外器官中产生抗炎组织修复作用。阳离子壳聚糖（CS）发生表面电荷反转，带负电荷的丁酸梭菌可以通过静电相互作用被阴离子HA纳米包被。形成的HA纳米涂层能够保护丁酸梭菌免受胃肠道（GI）损伤，并增强其在肠道炎症和受伤部位的积累。由于HA的先天免疫抑制特性与丁酸梭菌的产丁酸行为相结合，纳米包被细菌可有效缓解肠道粘膜炎症并恢复肠道屏障完整性。纳米包被细菌通过重塑微生物代谢产物和减少微生物易位，减轻肠外器官的间质炎症和病理损伤。
肾脏疾病，包括急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD），临床发病率和死亡率高。肾脏疾病的发生机制多种多样且复杂，对已确诊肾脏疾病的有效治疗仍面临一定挑战。据报道，肠道菌群可以水解饮食中的芳香族氨基酸，产生尿毒症毒素（UTx）前体，这是肾功能衰竭的重要原因。相比之下，受伤的肾脏会导致肠道功能障碍，发生肠道屏障受损和炎症反应，促使细菌和细菌衍生的UTx转移到肾脏中，加剧肾脏损伤。同时，脂多糖等细菌衍生物的泄漏也会加剧肾脏的局部炎症。因此，设计能够在受伤的肠道和肾脏中抑制炎症并促进组织恢复的疗法意义重大。据作者所知，很少有研究报道此类疗法。该研究表明口服给药后，纳米包被细菌在治疗肾脏疾病方面效果显著，并在顺铂诱导的AKI和叶酸诱导的CKD小鼠模型中有效恢复肾功能和消除肾纤维化。纳米涂层细菌介导的双重功能和双定位干预提供了一种独特的策略来调节肠道和远端器官之间的串扰，为治疗肠外疾病提供了参考。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202412783
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