急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是最常见的血液恶性肿瘤，占所有急性白血病的70%，其死亡/发病比例在所有肿瘤中位居第五。AML治疗手段有限，未经治疗的患者自然存活期为6至12个月，且预后较差，复发率约为30%。由于分子分型复杂，缺乏高效治疗靶点，使得AML的治疗更加困难。早幼粒细胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia protein，PML）蛋白，又称TRIM19，最早于1960年被发现。九十年代，研究者发现PML基因与RARα基因的融合会生成PML/RARα融合癌蛋白，这一蛋白被明确为急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）的致病因素。PML蛋白在细胞核内形成高度有序的PML核体（nuclear bodies，NBs）（图1），作为超分子复合体和无膜亚细胞器，广泛参与DNA损伤反应、细胞凋亡和细胞衰老等多种信号通路的调控。研究表明，PML/RARα融合癌蛋白破坏PML核体，从而加速APL的发病进程。不仅如此，PML蛋白的异常变化还与某些实体瘤的发生及其治疗密切相关。然而由于全长PML蛋白在纯化过程中的挑战及其在生理条件下的高度聚集性，至今尚无PML的完整结构被报道。PML蛋白各结构域的排布方式及PML NBs组装的基础框架仍不明确，PML的结构和PML NBs组装的机制亟待深入研究与完善。
图1. PML核体
蒙国宇课题组长期专注于急性髓系白血病的研究，取得了一系列系统性的重要成果。该团队首次解析了PML-RING和PML-B1的晶体结构。研究表明，PML-RING介导的PML四聚体在PML核体的组装中发挥关键作用（Wang et al，Nature Communications，2018），而PML-B1结构域则通过网络互作，在RING四聚体的基础上进一步稳定了PML蛋白的基本寡聚单元（Li et al，Nature Communications，2019）。随后，团队提出癌蛋白聚合是肿瘤发生的重要驱动因素（Li et al，Blood Science，2020），并以PML为核心提出了新的抗肿瘤策略（Li et al，Trends in Cancer，2020）。近期，团队进一步指出液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）是驱动PML核体组装的关键步骤，同时也是砷靶向治疗的分子基础（Wu et al，FASEB journal，2023）（图2）。
图2. 蒙国宇团队在急性髓系白血病和PML核体的系统性工作
2024年11月25日，上海瑞金医院蒙国宇团队联合中科院分子细胞卓越创新中心（生化细胞所）丛尧团队，在AML研究领域又取得了新的进展，在 Cell Discovery 期刊在线发表了题为 “Cryo-EM structure of PML RBCC dimer reveals CC-mediated octopus-like nuclear body assembly mechanism” 的研究论文。该研究首次解析了PML46-256二聚体的冷冻电镜结构，揭示了PML-RBCC结构域之间独特的排布方式及PML蛋白的二聚模式（图3）。
图3. PML46-256二聚体的冷冻电镜结构
图4. PML核体通过独特的“章鱼状”机制进行组装
该研究首次解析了PML46-256二聚体的冷冻电镜结构，在分子水平上阐明了其RING、B1、B2和coiled-coil结构域之间的折叠和分布。该研究进一步完善了PML的结构功能信息与PML核体的生物发生机制：在PML单体中，RING、B1和B2结构域围绕α3螺旋排列，并位于PML分子的外表面。随后，通过以α6螺旋为中心的疏水相互作用界面形成PML二聚体。在PML二聚体的背景下，CC螺旋像两条长尾一样从其两侧向外延伸，并远离α6-α6二聚界面。由α6螺旋介导的PML二聚体可能在coiled-coil结构域的招募作用下像章鱼触须一样把周围的PML分子拉近，随后RING和B1结构域之间的结合界面可以促进PML从寡聚化向更高阶组装的转变，这个过程进一步完成了PML蛋白的组装和堆叠。同时，伴侣蛋白通过伴侣SIM和PML-SUMO相互作用的招募，再加上LLPS的影响，最终形成了直径为0.1至2 μm的PML核体（图5）。
图5. PML NB的生物发生机制假说
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41421-024-00735-3
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