肿瘤免疫疗法通过刺激宿主的免疫系统来产生对抗肿瘤细胞扩散的全身免疫反应。在各种免疫疗法中，基于PD-1/PD-L1通路的ICB疗法取得了重要的临床进展。然而，受高度免疫抑制的TME和低免疫细胞浸润的限制，只有一小部分患者从单一的ICB治疗中受益。大量研究发现ICB疗效与肿瘤组织中T细胞浸润比例高度相关，因此如何有效增加T细胞浸润并刺激T细胞活化对实体瘤ICB治疗具有重要意义。轻度PTT是一种新兴的治疗方式，使用略高于体温（≈45°C）的温度加热肿瘤组织以达到治疗效果。与高温的直接烧蚀作用不同，轻度PTT的目的是通过增加血液灌注和改善血管通透性来增加免疫细胞浸润，激活抗肿瘤免疫反应。因此，在实体瘤中经常使用轻度PTT来增加T细胞和CAR-T细胞的浸润。在前期的研究中设计了一种一体化、全控的策略，通过轻度PTT对肿瘤的作用，原位缓解TME的免疫抑制，使冷肿瘤变热，增强免疫治疗。
然而，轻度PTT在TME中调节免疫细胞的机制尚不清楚。在治疗过程中，轻度PTT是否也会导致任何负面的治疗效果也尚不清楚。为了最大限度地发挥轻度PTT增强联合免疫治疗的协同作用，深入研究轻度PTT对TME的影响，包括肿瘤和免疫细胞的生物学功能变化，是必要的。外泌体是一类细胞外囊泡，粒径为40-160纳米。据报道，外部刺激，即pH、温度和缺氧，通常会加速外泌体的释放。肿瘤细胞源性外泌体（TEX）由于其表面高表达PD-L1和多种miRNA含量，介导免疫逃逸，调节免疫细胞表型，在免疫逃逸中发挥重要作用。因此，TEX可能负向调节轻度PTT的免疫效果。
基于轻度光热疗法重塑肿瘤微环境和外泌体抑制来增强免疫检查点阻断治疗的联合免疫治疗（图源自Advanced Science ）
因此，研究首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序（bulk RNA-seq）研究原位轻度PTT对TME免疫细胞的免疫调节作用。轻度PTT显著影响复杂的免疫系统，导致树突状细胞（DCs）和T细胞的激活。这一观察结果表明，免疫疗法可能受益于轻度PTT。为了在轻度PTT的利弊之间取得平衡，引入了同步外泌体抑制以最大化其效果。为了验证上述假设，研究通过在合理的脂质凝胶库中结合轻度PTT、外泌体抑制和ICB治疗，开发了一种一体化、全控制的策略。具体来说，利用在先前研究中开发的可注射温敏LG作为原位药物储存库，用于包封抗PD-L1抗体（aPDL1）、光敏剂（还原氧化石墨烯纳米片，NRGO）和外泌体抑制剂（磺胺唑，SFX）。首先通过将上述药物与脂质混合制备前体凝胶制剂，并以一体化的方式给药，其中前体剂与水或组织液接触时迅速形成凝胶。
其中，NRGO可以发挥多种作用。由于其独特的二维结构，可以作为装载SFX的二级药物载体。此外，NRGO还与免疫系统相互作用。值得注意的是，它作为纳米佐剂，有力地刺激细胞免疫。此外，NRGO显著促进Th1和Th2细胞因子和趋化因子的分泌，从而增强适应性和先天免疫反应。此外，NRGO具有良好的光热转换能力，使轻度PTT具有免疫调节功能。温度敏感的LG允许NRGO的轻度PTT调节原位储库中的药物释放，起到药物释放开关的作用。因此，轻度PTT作为免疫功能和药物释放行为之间的桥梁，创造了一个灵活的全控制模式。因此，研究开发了一种外泌体抑制策略，以协同中和热触发释放TEX的副作用，减轻TME的免疫抑制，提高ICB治疗的疗效。在原发性、远端和转移性乳腺癌的荷瘤小鼠模型中验证了这种协同免疫治疗策略。结果表明，轻度PTT联合外泌体抑制是提高ICB治疗疗效的有效途径。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406328
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