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出生后，心脏经历了能量代谢和细胞结构的转变，以提高有效的能量生产和心脏收缩，这对出生后的发育和生长至关重要。然而，调控这一过程的确切机制仍然难以捉摸。
2024年11月25日，中山大学黄展鹏团队在Nature Cardiovascular Research 在线发表题为“The tRNA methyltransferase Mettl1 governs ketogenesis through translational regulation and drives metabolic reprogramming in cardiomyocyte maturation”的研究论文。该研究发现tRNA甲基转移酶Mettl1通过翻译调控调控生酮，并在心肌细胞成熟过程中驱动代谢重编程。研究结果表明，生酮对于出生后心肌细胞从葡萄糖到脂肪酸的燃料转换至关重要，通过赖氨酸β-羟基丁基化蛋白修饰调节三羧酸循环相关的酶活性来实现。Mettl1的缺失会导致异常的代谢重编程和心肌细胞不成熟，导致心力衰竭，尽管补充β-羟基丁酸盐可以挽救一些临床特征。该研究提供了Mettl1如何调节新生儿心肌细胞代谢重编程的机制见解，并强调了生酮在心肌细胞成熟中的重要性。
出生后不久，新生儿心肌细胞经历了一个被称为心肌细胞成熟的转化过程，包括能量代谢和细胞结构的转变，例如从葡萄糖利用到脂质利用的转变，以及从胎儿到成人的肉瘤基因异构体的转化，所有这些都旨在实现功能成熟。出生后早期被广泛认为是心肌细胞成熟的关键阶段。最初，这些细胞的特点是体积较小，增殖性，依赖糖酵解，组织较少的肉瘤和较少的线粒体。随着成熟的进行，这些细胞逐渐转变为成年心肌细胞，其特征是大棒状，接近结晶的肌节组织，强大的氧化代谢能力和退出细胞周期。心肌细胞成熟的一个关键方面是代谢重编程，其标志是从糖酵解到脂肪酸氧化的转换（FAO）。剧烈的代谢重编程也是心脏衰竭的一个标志。除了作为主要能量底物的葡萄糖和脂质代谢的改变外，酮体还成为心力衰竭中增强的能量来源，通过提高基因表达和酮体氧化代谢产物的变化来支持。此外，许多研究已经证明，在心力衰竭的情况下，增强酮体向心肌的递送具有心脏保护作用。有趣的是，酮体β-羟基丁酸（β-HB），生酮的最终产物，在出生后早期心脏组织中达到峰值，随后迅速下降，这可能暗示生酮与心肌细胞成熟之间存在初步的相关性。然而，生酮对心肌细胞成熟的确切影响及其详细机制仍有待阐明。机理模式图（图源自Nature Cardiovascular Research）破坏心肌细胞成熟的基因突变通常表现为先天性心脏病。在这一关键的发育过程中，与成熟相关的mRNA和蛋白表达表现出时间特异性，表明参与了多维基因表达调控。先前的研究表明，多种调控因子，包括转录因子、增强因子和microRNAs，通过转录或转录后机制协调心脏成熟。最近，人们越来越认识到RNA修饰在心脏病中的重要性，特别是通过它们对翻译调节的影响。然而，RNA修饰在心肌细胞成熟中的潜在作用和潜在机制尚不清楚。在这里，研究人员发现RNA修饰酶Mettl1是小鼠出生后代谢重编程和心肌细胞成熟的关键调节剂，主要是通过影响限速生酮酶Hmgcs2的翻译。研究结果表明，新生儿心肌细胞的生酮是一个关键的过程，通过K-bhb蛋白修饰，通过调节TCA周期相关酶的活性，促进心肌细胞成熟过程中燃料从葡萄糖向脂肪酸的转变。总的来说，该研究通过揭示生酮的关键作用，为心肌细胞成熟提供了机制上的见解。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00565-2
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