肝细胞癌（HCC）占全世界肝癌的80%，是原发性肝癌的主要类型。尽管目前的治疗方案包括手术切除、肝移植、射频消融和血管介入治疗，但免疫治疗在治疗晚期HCC方面显示出良好的前景。HCC的发生和发展是一个复杂的过程，不仅受癌细胞的调控，还受肿瘤微环境（TME）的细胞和非细胞成分的调控。在TME内，肿瘤免疫微环境在调节肿瘤进展中起着至关重要的作用，包括预防肿瘤免疫逃逸和对药物治疗的耐药性。因此，最近的治疗策略侧重于调节免疫反应。治疗性阻断T细胞共抑制分子，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）、程序性细胞死亡受体1 （PD-1）或其配体（PD-L1），在各种实体肿瘤中显示出持久的抗肿瘤反应和长期缓解。尽管免疫疗法取得了令人鼓舞的结果，但患者反应不一，缺乏经过验证的预测性生物标志物，因此迫切需要可靠的HCC治疗预后工具。
HCC的发展通常由肝纤维化和肝硬化引发，这两者都与微环境重塑和局部慢性炎症有着千丝万缕的联系。肝星状细胞（HSC）是位于肝窦壁和肝细胞之间的特异性非实质细胞，在肝细胞功能和肝损伤中起关键作用。造血干细胞通常是“静止的”，当受到TME中癌症旁分泌因子的刺激并表型转化为高度增殖的肿瘤相关成纤维细胞时，其生物学功能会发生显著变化。活化的HSC表达α-SMA，并释放过量的细胞外基质，包括促进肝纤维化的胶原和细胞纤维连接蛋白。新出现的证据表明，造血干细胞通过外泌体与癌细胞沟通，在癌症的发生、进展、转移和治疗抵抗中发挥重要作用。值得注意的是，活化的造血干细胞不仅是纤维化的主要驱动因素，而且还通过与各种免疫细胞相互作用促进肝脏免疫耐受。
MiR-500a-3p在HCC自传中介导的免疫抑制作用示意图（图源自Advanced Science ）
肿瘤和基质细胞可以通过分泌可溶性因子如细胞因子、趋化因子等相互适应，形成有利于肿瘤生长的微环境。外泌体是一种具有生物活性的脂质双分子层纳米囊泡，作为细胞间信号传递的新型介质，在这一过程中起着至关重要的作用。肿瘤来源的外泌体可以将遗传物质转移到其他细胞，从而调节受体细胞的表型和功能，从而影响肿瘤的进展。在外泌体货物中，microRNAs （miRNAs）由于其稳定性和功能多样性而引起了特别的关注。大量研究表明，外泌体miRNA在肿瘤相关的免疫抑制、代谢重编程和血管生成中发挥关键作用。例如，ER应激的HCC细胞释放的外泌体可以上调巨噬细胞中PD-L1的表达，随后通过外泌体miR-23a-3p-PTEN-AKT途径抑制T细胞功能。此外，Gli1诱导的MIRLET7BHG通过外泌体SMO激活HSC，刺激hedgehog通路，从而促进HCC的发生。然而，HCC来源的外泌体miRNA在免疫抑制微环境中的作用，特别是其与造血干细胞和免疫细胞的相互作用，还有待进一步探讨。
研究结合生物信息学和实验方法，筛选肝炎-肝硬化-HCC转化过程中异常表达的miR-500a-3p，重点研究其在HCC进展和免疫微环境重塑中的功能和分子机制。研究发现miR-500a-3p/SOCS2/JAK3/STAT5A/STAT5B反馈回路增强了HSC激活和HCC的生长和转移。HCC细胞释放的外泌体miR-500a-3p通过促进CD4+T细胞衰竭，通过上调活化HSC中PD-L1的表达和PBMCs中PD-1的表达来调节T细胞分化，从而增强免疫抑制微环境。研究结果为miR-500a-3p重塑HCC免疫微环境的机制提供了新的见解，并为开发miRNA靶向免疫疗法提供了理论基础。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404089
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