化疗是一种传统的癌症治疗方法。然而，化疗药物由于无法区分正常细胞和肿瘤细胞，通常具有高度毒副作用。利用肿瘤代谢不规律的特点，在缺氧、过表达酶、酸性、活性氧（ROS）等内源性刺激的基础上，探索了肿瘤微环境（TME）反应性前药。其中，ROS作为关键代谢产物引起了人们的极大兴趣。到目前为止，已经开发出一系列ROS敏感基团（如硫化丙烯、硼酸酯、硫酮、碲、硒、二茂铁和花青素）来构建ROS活化的前药。然而，TME中ROS的含量不足以达到预期的药物释放。因此，开发具有自增强特性的ROS活化前药是一个很大的挑战。
葡萄糖氧化酶（GOx）诱导的饥饿疗法在癌症治疗中显示出巨大的潜力，其中GOx特异性催化β-D-葡萄糖氧化产生大量过氧化氢（H2O2）。H2O2水平的升高可能会提高ROS活化前药的活化效率。然而，氧化过程中氧气（O2）被消耗，导致肿瘤严重缺氧，从而削弱了O2依赖型抗肿瘤药物的疗效，如Ⅱ型光敏剂（PSs）。相比之下，Ⅰ型PSs由于其对O2的依赖性较低，是很好的候选者。例如，5-（乙基氨基）-9-二乙基氨基苯并[a]吩噻嗪氯类似物（NBS）作为Ⅰ型PS用于光动力治疗（PDT），在660 nm激光照射下，即使在低氧水平下，也能通过Haber Weiss/Fenton反应产生超氧自由基（O2−•）。因此，GOx与不依赖O2的ROS激活前药联合使用可以促进药物释放，实现饥饿与其他治疗的有效协同。
ROS可激活异二聚体前药负载酶组装（NTP@GOx）的示意图（图源自Advanced Science ）
研究开发了一种可ROS激活的异二聚体前药负载酶组件，用于多种治疗剂的自我促进可编程释放。异二聚体前药NBS-TK-PTX（即NTP）由NBS、紫杉醇（PTX）和ROS响应型硫酮（TK）连接物组成。NTP由于疏水相互作用与GOx表现出很强的结合亲和力（−8.1 kcal mol−1），从而获得NTP@GOx组装。值得注意的是，NTP@GOx中GOx的酶活性被NTP抑制。可编程释放是通过以下步骤实现的：i) NTP@GOx在酸性TME中部分解离，从而释放一小段NTP和GOx。因此，GOx的酶活性恢复；ii) GOx触发的pH降低进一步促进了NTP@GOx的解离，从而加速了NTP和GOx的大量释放；iii)药前NTP的TK连接被GOx催化产生的H2O2切割，从而分别加速了NBS在Ⅰ型PDT和PTX化疗中的释放。在荧光（FL）和光声（PA）双模成像导航下，NTP@GOx显示出GOx介导的饥饿治疗、PTX诱导的化疗和基于NBS的Ⅰ型PDT的协同治疗效果。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409960
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