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静脉畸形（VMs）是一种常见的血管异常，通常归因于静脉内皮细胞（VECs）内的非遗传性体细胞突变。缺乏强健的VMs疾病模型阻碍了药物的发现。
2024年11月22日，北京大学王凯、王茜、孔炜、谢正伟共同通讯在Cell Stem Cell（IF=19.8）在线发表题为“Generation of iPSC-derived human venous endothelial cells for the modeling of vascular malformations and drug discovery”的研究论文。该研究设计了一个强大的方案，通过通过视网膜信号通路操纵细胞周期动力学来产生人类诱导的VECs（iVECs）。将L914F突变引入诱导多能干细胞（iPSCs）的TIE2基因位点，并发现突变的iVECs在移植到小鼠体内后形成扩张的血管，从而概括了在VMs中观察到的表型特征。此外，利用深度神经网络和高通量数字RNA与基因扰动测序（DRUG-seq）方法，进行药物筛选，并证明博舒替尼在体外和体内有效地挽救了疾病表型。总之，通过利用基因组编辑和干细胞技术，生成了能够开发其他治疗方法的VM模型。静脉畸形（VMs）是最常见的血管畸形，发病率为1-2 / 10000，患病率为1%。VMs表现为静脉扩张和不规则平滑肌细胞（SMC）覆盖，导致明显的不适、解剖扭曲和器官功能障碍。目前的治疗方法，包括硬化治疗和手术切除，是侵入性的，很少治愈，病变复发率高。到目前为止，还没有FDA批准的治疗VMs的药物，尽管全身口服西罗莫司/雷帕霉素在临床试验中显示出了希望。药物发现的一个主要障碍是缺乏具有成本效益和高保真度的疾病模型。由于致病性体细胞突变的典型非遗传性，涉及转基因动物育种的传统方法不适合研究VMs，使得产生足够数量的疾病模型不切实际。体细胞TIE2 L914F（2740C >T）突变是与VMs相关的最常见的变异。TIE2 （TEK）是受体酪氨酸激酶亚家族的成员，主要表达于内皮细胞（ECs），在血管生成、血管重塑、成熟和完整性等方面发挥重要作用。含有这种体细胞突变的VM-ECs（VM-ECs）被认为是创建患者特异性疾病模型的黄金标准，因为它们携带患者独特的遗传背景。尽管如此，与正常的ECs相比，突变ECs的罕见性使得由于有限的病变样本和费力的细胞纯化过程，越来越难以收获足够的细胞用于下游应用。在这里，研究人员将一个杂合的L914F突变引入iPSCs的TIE2基因位点，准确地捕获了VMs的体细胞突变。考虑到突变的表型可能是EC谱系特异性的，进一步开发了一种强大的方案，通过操纵关键信号通路将iPSCs分化为静脉ECs （iVECs）和动脉ECs（iAECs）。值得注意的是，在体外和体内，VM表型仅在携带TIE2突变的iECs中而不是在iAECs中复制。最后，将基于深度学习的疗效系统（DLEPS）和数字RNA与基因测序的扰动（DRUG-seq）相结合，以确定博舒替尼作为潜在的VMs治疗方法。总之， iPSC衍生的VMs模型与简化的药物发现管道相结合可能为血管畸形领域注入新的活力。参考消息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00377-1
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