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尽管有证据表明内皮细胞代谢的重编程可以独立于典型细胞信号传导调节内皮功能，但Notch信号激活驱动内皮细胞到间充质转化（EndMT）对心脏发育至关重要。
2024 年 11 月 16 日，上海交通大学医学院附属新华医院赵健元联合安徽医科大学陶辉、复旦大学桂永浩及复旦大学附属儿科医院王凤共同通讯在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为 “NOTCH1 mitochondria localization during heart development promotes mitochondrial metabolism and the endothelial-to-mesenchymal transition in mice” 的研究论文。该研究表明，NICD1在发育中的小鼠心脏线粒体中富集，通过激活PDH并随后改善线粒体代谢来诱导EndMT。
作者研究了EndMT过程中Notch信号和代谢重编程之间的串扰。生物化学上，该研究发现NOTCH1胞内结构域（NICD1）定位于内皮细胞线粒体，在那里它与复合物相互作用并激活复合物以增强线粒体代谢。与野生型NICD1相比，将NICD1靶向线粒体可诱导更多的EndMT，并且妊娠期间PDH的小分子激活可改善先天性心脏缺陷小鼠模型的表型。在法洛特非综合征四联症患者中观察到的NOTCH1突变降低了NICD1线粒体定位和随后的心脏组织中PDH活性。
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NOTCH1基因编码Notch信号通路中主要受体蛋白NOTCH1，其突变可导致多种先天性心脏缺陷（CHDs），包括二尖瓣主动脉瓣（BAV）、主动脉瓣狭窄、室间隔缺损、左心发育不全综合征和法洛四联症（TOF）。NOTCH1是非综合征性TOF中最常见的突变基因。NOTCH1胞内结构域（NICD1）是NOTCH1的活化形式，在膜受体-配体相互作用后，通过两步蛋白水解裂解产生。在心脏发生的心脏循环阶段，随着发育中的心脏接收来自第二心脏野的祖细胞和神经嵴细胞并形成心内膜垫，NICD1 存在于房室管的心内膜和心内膜垫的心内膜细胞中，在心肌中的检测有限，与活性内皮-间充质转化 （EndMT） 过程一致。EndMT最初在胚胎瓣膜间隔形态发生时的心内膜缓冲层形成中被观察到，心内膜/内皮细胞（ECs）从心内膜分离，向间充质细胞过渡，侵入心内膜和心肌之间的基质，导致缓冲层形成。EndMT受损可导致各种与瓣膜畸形或间隔错位相关的冠心病，包括TOF、房室间隔缺损和BAV。多种细胞因子和信号通路，包括白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6、骨形态发生蛋白（BMP）、转化生长因子β (TGF-β)、血管内皮生长因子（VEGF）和Wnt信号，诱导或调节EndMT。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。![]()
线粒体靶向NOTCH1胞内结构域（mitoNICD1）诱导的丙酮酸脱氢酶（PDH）激活促进内皮细胞向间质细胞的转变（图源自Nature Communications）
在EndMT期间，ECs经历形态、细胞极性、迁移和收缩能力的变化以及能量代谢的转变。与间充质细胞相比，内皮细胞更依赖于糖酵解。最近的研究表明，代谢强烈调节EC的稳态，而不仅仅是对细胞因子的反应。内皮脂肪酸代谢损伤单独通过敲低内皮肉碱棕榈酰基转移酶II （Cpt2）诱导EndMT，这引起了代谢在EndMT中的作用的问题。研究表明，NOTCH1在体内和体外诱导EndMT。这归因于典型的Notch信号，其中NICD1易位到细胞核并调节靶基因（如SNAIL家族的SLUG）和下游血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）的转录，与BMP和TGF-β信号通路协同作用。然而，它在线粒体中的作用仍然未知。有趣的是，除了在细胞命运决定中的典型作用外，Notch信号还传递环境代谢信号，如血浆葡萄糖水平和炎性脂质，以调节细胞内营养代谢和重编程细胞能量代谢。最近的研究也表明NICD1在M1巨噬细胞和三阴性乳腺癌细胞中的线粒体定位。此外，在糖尿病母亲所生的NOTCH1突变小鼠模型中观察到冠心病表型增强，表明NOTCH1参与调节代谢，这可能有助于诱导EndMT和冠心病发病。该研究的目的是探讨NICD1在发育中的小鼠胎心线粒体中的作用，以及NICD1通过激活PDH和线粒体代谢诱导EndMT的作用。参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54407-7![]()
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