2024年11月26日，天津医科大学/天津大学郑斌教授与清华大学程功教授团队合作在 Nature Materials （IF=35.749）杂志发表了题为 “Inhalable nanocatalytic therapeutics for viral pneumonia” 的研究论文。合作团队开发了一种可降解且生物相容性好的铈基单宁酸（CeTA）纳米酶，并将其与一种自组装肽结合，创建了一种鼻腔吸入制剂（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，简称 CeTA-K1tkP），用于治疗病毒性肺炎。
肺炎是一种主要由病毒和细菌感染引起的常见疾病，每年有近2亿人患病，数百万人死亡。尤其是呼吸道病毒可通过气溶胶和飞沫传染，极易造成集群感染，对人类健康和社会稳定构成严重威胁。呼吸道病毒通过内吞作用进入细胞，在内质体中积聚并激活NADPH氧化酶2（Nox2）产生大量活性氧（ROS），导致大量促炎细胞因子的产生，进而诱发急性呼吸窘迫综合征、严重心肌损伤和呼吸衰竭。目前，临床上主要用激素和免疫调剂来缓解临床症状，但这些治疗方法往往会带来较大的毒副作用。因此，亟需开发靶向性好、安全性高的病毒性肺炎治疗策略。
示意图：可吸入纳米催化疗法作用机制
合作团队开发的鼻腔吸入制剂作用机制涉及在ROS水平较高的炎症区域，CeTA-K1tkP 上的硫酮键发生裂解，导致亲水性 PEG 脱落，多肽发生β折叠并形成纤维结构，大量靶向聚集至炎症部位。同时，这些结构中的 CeTA 纳米酶具有SOD、CAT多种类酶功能，能高效清除ROS 并缓解炎症。研究人员建立了甲型流感病毒（H1N1）和仙台病毒（SeV）诱导的小鼠肺炎模型，并进行了纳米酶吸入治疗。在病毒感染后，小鼠气管壁厚度明显增加，肺泡结构被破坏，肺泡壁毛细血管扩张，肺周围炎性细胞浸润明显增加。在纳米酶 CeTA-K1tkP 治疗后，过度氧化的环境显著改善，肺部炎症得到缓解。在由甲型流感病毒（H1N1）诱导的病毒性肺炎模型中，CeTA-K1tkP在炎症组织中发生响应性聚集，使纳米酶有效地分解ROS，并促进巨噬细胞极化为抑炎的M2型。ITC和分子对接实验结果表明，CeTA-K1tkP 能分别与甲型流感病毒的血凝素（HA）蛋白以及SeV 的血凝素-神经氨酸酶（HN）蛋白结合，具有一定的病毒广谱中和作用，有效降低感染小鼠的肺部病毒载量。因此，CeTA-K1tkP 纳米平台为治疗以肺炎为代表的各种深部炎症提供了一种新的方案。
智能响应纳米技术一直是改善炎症治疗和靶向给药的研究重点。基于多肽的生物自组装，该研究中开发的自组装的纳米酶炎症反应平台（CeTA-K1tkP），能在ROS大量产生的病理区域发生响应聚集，从而增强催化活性和清除超氧自由基的能力。CeTA-K1tkP 平台对炎症性疾病具有广谱治疗的潜力，可通过多种方式给药对 COVID-19、败血症、肠炎和关节炎等疾病表现出较好的应用前景。此外，这种基于炎症响应性多肽的可吸入纳米酶还可以替换成其他具有治疗作用的药物，如干扰素、抗生素、激素、中药成分等，优化治疗药物的给药靶向性，有效消除其潜在的毒副作用。总之，可吸入的炎症触发自组装纳米酶递送策略为治疗以肺炎为代表的各种深度炎症提供了一种前景广阔的范例。
该研究论文的通讯作者为天津医科大学/天津大学郑斌教授，清华大学基础医学院程功教授和天津中医药大学杨龙教授。天津大学博士生彭文畅、深圳湾实验室太万博研究员以及天津大学李博文博士为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、天津市自然科学基金重点项目、中国老龄事业发展基金会、深圳湾实验室科研启动基金、深圳市“三名工程”、西南联合研究生院科技项目、新基石科学基金和腾讯基金科学探索奖的支持。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41563-024-02041-5
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