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具有朊病毒样结构域（PLDs）的蛋白质的液固相变与神经退行性疾病和衰老有关。高蛋白质浓度是引发这种转变的一个重要方面；然而，一些朊病毒样蛋白，包括纤原蛋白（FBL），在某些细胞，特别是癌细胞中表现出相对较高的表达水平，没有明显的相变和生长停滞。纤原蛋白是核核中重要的阶段分离蛋白，用于pre-rRNA加工。细胞如何维持朊病毒样蛋白的蛋白质平衡仍然是未知的。
2024年11月22日，中山大学陈月琴、王文涛共同通讯在Molecular Cell（IF=14.5）在线发表题为“lncRNAs maintain the functional phase state of nucleolar prion-like protein to facilitate rRNA processing”的研究论文。该研究发现lncRNAs维持核仁朊蛋白样蛋白的功能相态，促进rRNA加工。研究发现lncRNA DNAJC3-AS1可以通过两种机制缓冲FBL缩聚行为，维持人细胞系中纤维组分/致密纤维组分（FC/DFC）单元的状态和功能，不仅促进FBL缩聚，还可以通过结合多个PLDs并部分阻断其相互作用来抑制过度聚集。研究表明lncRNAs可以提供缓冲系统来维持朊病毒样蛋白的功能相状态。
由于液-液相分离（LLPS）和蛋白质自聚集成固相（如淀粉样原纤维），蛋白质凝聚体对多种细胞过程至关重要。异常蛋白从液体到固体的转变与阿尔茨海默病、2型糖尿病和肌萎缩侧索硬化症等病理状况有关。这些异常转变通常与含有朊病毒样结构域（PLDs）的蛋白质聚集有关，PLDs是酵母朊病毒蛋白中也发现的低序列复杂性结构域。PLDs可以使酵母朊蛋白组装成纤维，而不是保持液体状态。一些众所周知的朊病毒样蛋白，包括FUS、hnRNPA1和TDP43，在人类细胞的转录或变异体剪接调节中起着至关重要的作用，并与阿尔茨海默病等疾病有关。它们的凝聚体在体内和体外都可以转化为固体状，经常导致功能受损和细胞毒性。细胞中的蛋白质静止和相变可受到朊病毒样蛋白浓度、突变、热休克等环境因素以及蛋白伴侣或其他调节因子的存在的影响。因此，保持适当的调控以维持朊病毒样蛋白的蛋白稳态和正常凝聚状态对于确保正常的细胞功能和整体生命过程至关重要，特别是在表现出朊病毒样蛋白失调模式的细胞中。核仁是一种无核膜的细胞器，负责rRNA的合成、加工和核糖体的生物发生核仁功能失调和核糖体生物发生异常与多种癌症密切相关。纤维蛋白（fibrarin，FBL）是一种具有PLD（位于富含甘氨酸和精氨酸[GAR]结构域）的蛋白，是核核中致密纤维成分（dense fibrar component， DFC）形成所必需的关键相分离蛋白，它在pre-rRNAs的定向运输和初始加工中起着至关重要的作用。先前的研究表明，FBL最初经历了LLPS，但随着时间的推移，所产生的液滴在体外表现出更多的固体样特征，类似于FUS的行为。相反，NPM1，另一种驱动核核颗粒成分（GC）形成的核心相分离蛋白，可以保持一致的液体状态聚集的FBL在细胞内粘度高，流动性慢，部分FB凝聚体在非洲爪蟾卵母细胞内可能呈淀粉样纤维状存在。RNA已被认为是通过促进生物分子凝聚物的形成来划分细胞核内空间区域的必要物质这些RNA具有作为伴侣或调节因子的潜力，有助于维持相相关蛋白的蛋白质稳态，并影响蛋白质凝聚的特征和状态。例如，lncRNA SLERT改变DDX21分子内和分子间相互作用，从而影响纤维组分(FC)/DFC单元的大小和迁移率。lncRNA NEAT1可以作为支架促进NONO和FUS蛋白。在副斑中的LLPS RNA对细胞核和细胞质中含有PLDs的蛋白（例如FUS和TDP43）的变相行为具有重要的调控作用。另一方面，LETN和LoNA等lncrna也被证明可以促进核仁中GC和DFC的缩聚过程。因此，研究人员推测，在FBL高表达、高生长速率的细胞中，可能存在某种RNA分子作为“聚集抑制剂”，缓冲这种朊蛋白样蛋白的缩聚状态，维持DFC动力学。在这项研究中，研究人员使用具有代表性的癌细胞中的核仁朊病毒样蛋白FBL来回答在其高浓度的情况下是什么维持朊病毒样蛋白的蛋白质稳态。研究人员发现了DNAJC3-AS1，这是一种lncRNA，它不仅促进FBL缩合，还抑制GARs之间的过度相互作用（含有PLD），从而阻碍癌细胞中FBL的相变并缓冲其功能相状态。研究结果表明，lncRNA DNAJC3-AS1对于维持FBL凝聚动力学，保持高FBL表达癌细胞中FC/DFC单元的结构和功能，并最终促进疾病进展至关重要。lncRNAs可以赋予核仁朊蛋白样蛋白的功能相态，可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00876-1
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