胶质母细胞瘤（GBM）是脑肿瘤中的“绝症”。它为何如此可怕？即便手术、放疗、化疗“三板斧”齐上阵，患者的中位生存期也只有15个月。这种肿瘤就像一场永无止境的“攻防战”，即使“铲除”了看得见的肿瘤，依然会有隐藏的细胞伺机卷土重来，促成复发。
究其原因，GBM的两大特性至关重要：异质性和侵袭性。
·“千人千面”的肿瘤细胞
GBM的异质性体现在，它的肿瘤细胞不是一个模子刻出来的，而是呈现出四种主要状态：NPC-like（神经前体样），OPC-like（少突胶质细胞前体样），AC-like（星形胶质细胞样），MES-like（间充质样）。这些状态可以互相转变，就像变形金刚一样，随时适应环境变化。更令人头疼的是，这种“变形术”帮助肿瘤细胞在治疗压力下迅速产生耐药性，躲避清除。
·“潜伏者”的扩散术
另一大难点是GBM的侵袭性。肿瘤细胞会悄悄渗透到正常脑组织中，化身“潜伏者”，在远离肿瘤核心区域的地方伺机潜伏。一旦治疗结束，这些隐匿的细胞便会重新活跃，引发复发。
新发现：肿瘤细胞的区域特性
2024年11月22日，华大研究院陈亮、顾颖团队和武汉大学刘宝辉团队在Science Advances上发表了题为Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting的研究。在此研究中，科学家使用华大平台的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和单细胞核染色质开放测序（snATAC-seq）技术，对GBM患者的样本进行了系统分析。这些技术帮助科学家不仅观察到肿瘤细胞的基因表达，还可以捕捉到其表观遗传特征，为揭示肿瘤的区域特性提供了全新视角。研究人员已将数据上传至CNGB网站(https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766)，并构建了在线版网页，方便研究人员探索(https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766)。
·结果1：状态转变的特征
研究发现，肿瘤核心区（TC）的肿瘤细胞更倾向于呈现星形胶质细胞样（AC-like）状态，而在肿瘤周围脑组织区（PTB），少突胶质细胞前体样（OPC-like）细胞占据主导地位。这种变化可能意味着：1）肿瘤细胞通过环境适应实现转变。在侵袭周围组织时，肿瘤细胞可能通过与局部健康细胞的相互作用，获取神经前体的特征。2）某些状态细胞更具扩散性。研究也指出，具有较高OPC-like状态的肿瘤细胞可能更容易扩散至周围组织。
图1 肿瘤细胞在PTB区状态发生改变
·结果2：关键转录因子的调控差异
进一步分析揭示，肿瘤核心区域和周围区域的细胞在分子调控上也存在显著差异。激活蛋白1（AP-1）在肿瘤核心区活性较高，但在周围区域逐渐减弱。BACH1在周围区域的活性显著增强。这两种转录因子在肿瘤的侵袭性和状态转变中扮演着重要角色。研究表明，仅抑制AP-1可能不足以彻底清除扩散的肿瘤细胞，而BACH1的活性提升为治疗提供了新的潜在靶点。
图2 肿瘤细胞在侵袭后转录调控发生变化
·结果3：联合治疗的潜力
为了验证这些转录因子在GBM治疗中的潜力，研究团队设计了一系列功能实验，探索联合靶向AP-1和BACH1的治疗效果。这一策略在小鼠模型中表现出了显著的疗效。
图3 联合治疗显著提高疗效
新方向：区域特性治疗
这项研究为GBM的治疗提出了全新思路。通过深入剖析肿瘤细胞的区域异质性，研究不仅揭示了肿瘤的分子调控机制，还为未来的双靶点联合治疗提供了坚实的理论基础。
如果GBM是一场攻防战，那么了解“变形术”和“潜伏术”就是破解其复发难题的关键。而这种基于区域特性的精准治疗策略，或将为癌症研究开启新的篇章。
图4 靶向胶质母细胞瘤异质性与浸润性的治疗新方案
华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文的共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文的并列第一作者。
陈亮研究员现为杭州华大生命科学研究院细胞组学技术中心负责人，中心基于华大单细胞、时空组学与单分子纳米孔测序平台，专注于新一代组学技术研发及其在生命科学研究与临床实践中的应用。华大生命科学研究院是华大集团下属的非盈利板块，是华大集团创新科技的核心力量与发动机。杭州华大生命科学研究院是研究院在杭州的重要布局，搭建“五中心三平台”，即新一代组学技术、合成生物学、衰老与再生、细胞治疗、脑科学五大研究中心，单细胞时空组学、高通量测序、高通量基因操控三大平台。自2022年落地以来，已发表44篇高水平论文，其中CNS系列16篇，部分成果相继入选“2022年中国生命科学十大进展”、“2023年中国神经生物学六大进展”，并获批省级新型研发机构、全省空间组学重点实验室。现已初步形成“研学产”一体化发展布局，未来研究院将围绕基因组学核心技术突破、前沿科学发现、产业应用孵化、国际标准建立、国际一流人才高地等建设打造全球基因组学研学产战略高地。杭州研究院热切期待组学技术研发专家、青年学者加盟，共同推动生命健康新一轮产学研的创新科技升级，如感兴趣，请投递简历至：shenyunya@genomics.cn。
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