帕金森病（PD）中黑质致密部（SNpc）多巴胺能（DA）神经元的进行性丧失引起运动障碍。相反，腹侧被盖区（VTA）的DA神经元相对抵抗变性。残留SNpc DA神经元中富含α-突触核蛋白（α-Syn）的神经元内蛋白聚集体称为路易小体，是PD的主要特征。SNpc DA神经元主要调控运动，而VTA DA神经元参与奖励、情绪行为和成瘾。SNpc和VTA DA神经元产生、储存和释放相同的神经递质，它们在中脑中彼此靠近，在大脑的各个区域有重叠的投射。然而，它们对PD变性的易感性不同。在各种PD动物模型中，MPTP或鱼藤酮均可再现不同的变性易变性。
Kamath等人建立了人类SNpc DA神经元的分子分类，并绘制了它们在SNpc内的空间分布。他们发现了一个独特的DA神经元亚群，其特征是SRY-box转录因子6 （Sox6）和血管紧张素II受体1型（AGTR1），这表明PD患者对变性的易感性增加。值得注意的是，Sox6的缺失导致SNpc标记的减少和通常与腹侧被盖区（VTA）相关的标记的增加。Sox6的缺失也影响纹状体连接和多巴胺水平，PD患者中Sox6的表达显著降低。此外，醛脱氢酶1 （ALDH1A1）在DA神经元的一个子集中表达，主要位于腹侧SNpc。ALDH1A1是负责将醛转化为羧酸的酶家族的一部分。ALDH1A1氧化3,4-二羟基苯乙醛（DOPAL），多巴胺的一种反应性代谢物，以解毒。ALDH1A1的抑制和DOPAL的积累参与PD的发病机制。与ALDH1A1阴性的SNpc中多巴胺能（DA）神经元相比，腹侧SNpc中表达ALDH1A1的多巴胺能神经元对变性的抵抗力更强，α-Syn聚集量更少。Sox6的表达区分了SNpc中腹侧和背侧偏向的DA神经元群体。腹侧SNpc中的Sox6群体包括一个ALDH1A1亚群，并且富含加剧易感性的基因通路。Sox6++−神经元投射到内侧、腹侧和尾侧纹状体，并对奖励做出反应。
AEP对ALDH1A1和Sox6的切割有助于PD中多巴胺能神经元的易损性（图源自Advanced Science ）
Satb1在调控空间基因组组织中起着至关重要的作用，有效地将高阶染色质结构与基因调控联系起来。Satb1是一种转录调节因子，被认为是帕金森病的危险因素。它控制线粒体功能和活性氧（ROS）的产生。Satb1-MIR22-GBA通路的失调，在PD患者和正常衰老中都可以看到，导致溶酶体和线粒体功能障碍。PD患者易感脑区Satb1活性降低。作为广泛表达的染色质组织者，Satb1产生细胞类型特异性转录模式并介导中脑DA神经元对毒性应激的反应。在人胚胎干细胞（hESC）来源的DA神经元中，Satb1的缺失会引发衰老表型，而在这些神经元中，Satb1的缺失会增强细胞衰老。
Legumain （LGMN）也被称为天冬酰胺内肽酶（AEP），是一种半胱氨酸蛋白酶，在天冬酰胺(N)之后裂解底物，随着年龄的增长，在大脑中逐渐升级，同时裂解APP N585促进Aβ的产生和Tau N368促进其聚集，引发阿尔茨海默病（AD）病理。此外，AEP在PD患者大脑中以年龄依赖的方式逐渐激活。它能切割α-Syn N103，加速α-Syn N103在PD中的纤化。值得注意的是，α-Syn N103刺激单胺氧化酶（MAO）酶活性，导致PD中DOPAL升高和AEP增加。它还会在N467和N547残基上破坏netrin-1受体UNC5C，促进AD和PD的发病。位于腹侧SNpc的表达Sox6和ALDH1A1的DA神经元在PD中具有选择性易感性。此外，Sox6和ALDH1A1基因群存在于人类腹侧SNpc中，并在死后PD大脑中选择性减少。研究发现AEP在中脑DA神经元中被SNpc中的α-Syn原纤维激活，SNpc通过轴突投射回路到蓝斑座（LC）；相比之下，在VTA和LC之间或脑干中的背运动迷走神经（DMVN）之间的神经回路要少得多。活性AEP切割Sox6和ALDH1A1，使前者的转录活性丧失，使后者的脱氢酶活性减弱。因此，AEP片段化的Sox6无法调节Satb1的表达，截断的ALDH1A1无法代谢DOPAL（一种有毒的DA中间体），导致SNpc中与VTA相比选择性DA神经元变性。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409477
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