体外构建来源于多能干细胞用于研究疾病的发病机制、药物筛选和个性化治疗策略的模拟人类脂肪肝肝炎的模型

人类肝脏疾病，特别是脂肪肝肝炎（steatohepatitis），这是一种涉及肝脏炎症和纤维化的疾病，目前缺乏有效的药物治疗。由于现有的研究主要依赖于动物模型，但这些模型未能成功转化为人类治疗策略，因此迫切需要一个能够准确模拟人类病理状态的预测性模型，以研究具有抗炎和抗纤维化特性的药物。这项工作旨在通过工程化干细胞衍生的微型肝脏，即“类器官”，开发一种新的人类模型，以研究和探索脂肪肝肝炎的病理学，并为患者发现有效的治疗方法。

图1展示了如何从人多能干细胞（iPSCs）生成多细胞人类肝脏类器官（HLOs），并通过体外实验模拟脂肪肝肝炎（steatohepatitis）的病理过程。图中详细描绘了HLOs的诱导方法、形态学特征、细胞组成分析以及它们在脂质代谢相关基因表达上的转录组相似性，证实了HLOs能够模拟肝脏中的肝细胞、星状细胞和Kupffer细胞等关键细胞类型，并在游离脂肪酸处理下展现出脂肪肝肝炎的关键特征，包括脂肪变性、炎症和纤维化。

图2通过活细胞成像、脂质和膜染色、ELISA检测以及基因表达分析等技术手段，展示了人类iPSC-肝脏类器官（HLOs）在游离脂肪酸（FFA）处理下模拟脂肪肝肝炎（steatohepatitis）病理特征的能力，包括脂肪积累、炎症反应和纤维化过程，其中HLOs在FFA作用下表现出脂滴体积增加、炎症因子分泌上升以及纤维化标志物水平升高，从而证实了该模型能够复现脂肪肝肝炎的进展性、逐步特性。

图3利用原子力显微镜（AFM）技术量化了脂肪肝肝炎模型中肝脏类器官（HLOs）的硬度变化，展示了通过不同浓度的游离脂肪酸（FFA）处理后HLOs的杨氏模量（Young's modulus）的增加，反映了肝纤维化严重程度的提高，其中通过力-距离曲线的拟合，得到了不同FFA处理条件下HLOs的硬度分布，从而证明了HLOs的硬度增加与类器官纤维化程度的正相关性，为评估人类肝纤维化提供了一种潜在的反映性读数。

图4展示了利用FGF19治疗能够挽救Wolman病（一种由溶酶体酸脂酶缺乏引起的严重脂肪肝肝炎）患者来源的肝脏类器官（sHLO）的病理表型，通过活细胞成像、脂质荧光强度量化、P3NP分泌水平比较、杨氏模量测量以及活性氧（ROS）产生的影响评估，证实了FGF19能够减少Wolman病样病理的脂质积累、提高sHLO的存活率、降低ROS水平，并减轻纤维化程度，从而突显了FGF19在治疗Wolman病中的潜在应用价值。

该研究成功开发了一种利用人多能干细胞（PSCs）衍生的肝脏类器官（HLOs）来模拟人类脂肪肝肝炎的创新模型，这些类器官能够展现出脂肪肝肝炎的脂肪变性、炎症和纤维化等关键病理特征，并且通过原子力显微镜（AFM）测量类器官的硬度变化来评估肝纤维化的严重程度。此外，研究还发现FGF19治疗能够显著改善Wolman病（一种遗传性脂质代谢障碍疾病）患者来源的类器官中的脂肪肝肝炎表型，为个性化医疗和新药发现提供了一个有力的实验平台。

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