据清辉联诺公开资料介绍，QH104是其研发的一款靶向B7H3的异体通用型CAR-γδ T细胞药物。该产品采用了独特的γδ T细胞改造策略，可同时识别肿瘤表面抗原和特异性代谢产物，在临床前研究中展现出对多种肿瘤的良好治疗效果。同时，该产品为现货通用型细胞药物，生产成本较自体细胞疗法大大降低，临床可及性较好。
本研究的主要目的是评价鞘内输注QH104治疗B7H3阳性rGBM的安全性和耐受性，次要目的是评价回输细胞的药代动力学特征和初步疗效。受试者接受鞘内注射QH104，剂量按照“3+3”方法递增（1/3/10×107 CAR+细胞），每月给药一次。
截至2024年3月30日，共有7例高级别rGBM患者（2女5男，中位年龄60岁，年龄范围31-66岁）接受了1次以上鞘内输注QH104。中位观察时间6.5个月，范围3~10个月。受试者对治疗耐受良好，无剂量限制性毒性（DLT）。最常见的不良事件是发烧和头痛，伴有脑脊液中IL-6和IFN-γ的升高，未发生3级或更高级别的严重细胞因子释放综合征（CRS）或ICANS，也未观察到移植物抗宿主病（GvHD）。
有效性数据显示，7例患者客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。QH104还表现出良好的持久性，在给药30天后，流式细胞仪和qPCR仍能检测到注入的细胞。初步分层分析发现，临床疗效与B7H3表达水平呈正相关。研究人员认为，QH104具有良好的安全性，在治疗B7H3阳性rGBM患者方面具有良好的临床潜力。
γδT细胞（gamma delta T cell）是免疫系统中的一类特殊细胞，既有天然免疫的特性，又有适应性免疫的特性，在识别和杀死癌细胞方面非常有效，因此被誉为“超级王牌”免疫细胞。
大量临床研究表明，γδT细胞是T细胞中最强的肿瘤杀手，也是肿瘤发现和杀灭的“先锋队”，并具备应用范围广、安全、无副作用的优点。
▲γδT细胞的起源
01.γδT细胞是什么？
大多数T细胞（约95%）的触角由一个叫α链的触角和一个叫β链的触角组成，这样的T细胞我们称为αβT细胞，大家所熟知的CAR-T中的T就是αβT细胞。小部分T细胞的触角非常特殊，由一个叫γ链的触角和一个叫δ链的触角组成，称为γδT细胞。γδT细胞只占外周血T细胞的1%~ 5%。
与带αβ触角的T细胞不同，带γδ触角T细胞在先天免疫应答中发挥作用，也就是说当病原体侵入我们的身体之后，带γδ触角的T细胞会比带αβ触角的T细胞做出更灵敏的反应，他们是免疫系统的第一道、更快速的防御线。
▲免疫细胞分类
02.γδT细胞的特点是什么？
γδT细胞数量虽少，但功能强大且全面，在免疫干预方面更是突出，尤其在肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫功能调节、修复损伤等方面的功能及临床干预价值更是重要。
αβT、γδT、NKT特点对比
αβT细胞：大家所熟知的CAR-T中的T就是αβT细胞
细胞毒性：肿瘤细胞杀伤力
γδT细胞抗肿瘤的主要机制表现为：
▲抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制
03.γδT细胞疗法：精准靶向杀瘤
既然γδT有如此高效的杀伤功能，科学家们可不会错过它的抗肿瘤研究，现实中γδT细胞也不负众望。
目前，一些免疫细胞疗法（如CAR-T、TCR-T等）在干预肿瘤中发挥了重要作用，在血液瘤中，CAR-T疗法已被证明有效，但实体瘤一直是一大挑战。像Keytruda和Opdivo这样的免疫检查点疗法需要在重度突变负荷的环境中才能起作用。但临床前研究已经发现，γδT细胞并不需要如此，γδT细胞具有进入肿瘤内部发生作用的基本特性。
另外，基因改造技术要求高、脱靶效应、毒副作用、过度活化引起的细胞因子风暴、高昂制备成本均制约着细胞免疫干预的临床应用。而基于γδT细胞的免疫疗法越来越受到关注和重视，主要原因是：
■ 对于血液瘤和实体瘤都有良好的干预效果；
■ 对于人体内的正常细胞没有杀伤能力；
■ 无需基因改造即有强大的杀伤能力。
04.γδT细胞疗法的适应症
①γδT细胞与乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，其中一类“三阴性乳腺癌”，因恶性程度高、侵袭性强、转移风险大，曾让人一度闻风丧胆。
2019年一项发表于《Science》子刊的文章中，科学家发现在乳腺组织中的γδT细胞数量与乳腺癌患者生存时间密切相关。拥有这类细胞的数量越多，患者生存时间更长！这也为干预三阴性乳腺癌提供了免疫疗法新途径。
②γδT细胞与感染性疾病
细菌、病毒、寄生虫感染均可激活γδT细胞，扩增、聚集于感染部位以发挥抗感染功能。感染或细胞坏死时，损伤细胞释放的化学成分也能活化γδT细胞，从而有助于及时清除受损伤细胞，发挥免疫监视作用。
③γδT细胞维持皮肤创伤修复
④γδT细胞与自身免疫性疾病
在一些自身免疫性疾病发病因素中，γδT细胞的缺少被认为是诱发疾病的原因之一，在系统性红斑狼疮、炎症性肠病中，相关研究表明，在这些基本的干预中，γδT细胞细胞分泌减少，抑制性细胞因子增加，可下调免疫作用减轻炎症损伤，并认为通过提高γδT细胞的活性可作为干预此类疾病的新方法。
⑤γδT细胞与其他肿瘤
在抗肿瘤方面，γδT细胞展现了很好预期。在肾癌临床试验中，研究证实了γδT细胞可能有抗肾细胞癌的固有性免疫，γδT细胞数量的增加与晚期癌症患者总生存率相关，并表明外周血中γδT细胞比率增加对晚期肾癌患者是一个有力的预后指标。
此外，骨肉瘤、肺癌等癌症干预上，活化γδT能够产生穿孔素、颗粒酶B等对肺癌细胞系有强烈的细胞毒活性，由此可以看出，γδT细胞能杀伤人体多种肿瘤靶细胞，并能通过释放一些细胞因子和细胞毒活性来抑制肿瘤细胞的生长，从而提高患者生存率。
05.文末小结
