CAR-T 细胞疗法已成为治疗血液系统恶性肿瘤的高效疗法。目前有六种商业 CAR-T 产品已获得 FDA 批准用于治疗 B-ALL、LBCL、MCL、FL、MM 和 CLL/SLL 等疾病。“真实世界”研究使我们能够评估普通人群的结局，以确定它们与原始试验相比的有效性和安全性。基于代表不同人群的几项开展良好的“真实世界”研究，分析发现这些疗法获得批准的原始试验的结果与实践中的结果相当。
本文发表在“HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS”杂志上
表1 为市售 CAR-T 产品清单（品牌名称、通用名称和缩写通用名称）、FDA 批准日期、靶抗原和当前适应症。（如果再加上11.8刚获批的产品，那CD19靶点的产品就又多了一个）
通过检索 PubMed、美国血液学会 （ASH） 和美国临床肿瘤学会 （ASCO） 数据库，查找 2017 年 1 月至 2024 年 2 月期间发表的文章和摘要，进行叙述性评价，这些文章和摘要与 FDA 在 2017 年批准首个商业 CAR-T 相关。
搜索策略涉及使用各种组合，包括“嵌合抗原受体”、“CAR-T”、“结果”、“真实世界”、“B-ALL”、“pre-B ALL”、“急性淋巴细胞白血病”、“B 细胞淋巴瘤”、“滤泡性淋巴瘤”、“套细胞淋巴瘤”、“多发性骨髓瘤”、“CLL”、“慢性淋巴细胞白血病”、“SLL”、“小淋巴细胞淋巴瘤”、“tisagenlecleucel”、“tisa-cel”、“axicabtagene ciloleucel”、“axi-cel”、“brexucabtagene autoleucel”、“brexu-cel”、“lisocabtagene maraleucel”、“liso-cel”、“liso-cel” 'idecabtagene vicleucel'、'ide-cel'、'ciltacabtagene autoleucel' 和 'cilta-cel'。这些关键词被用来识别相关的文章。
然后根据与 CAR-T 结果、CAR-T 真实世界数据、商业 CAR-T 产品和特定疾病结果的相关性选择文章。如果研究没有报告在本综述中分析的3个或3个以上主要结局（完全缓解率、客观缓解率、进展或无事件生存期、总生存期以及3级CRS或IC≥ANS），则排除这些研究。如果假定患者队列被纳入更大的注册库，并且没有提供关于特定亚组的额外结局，则研究也被排除在外。使用 Fisher 精确检验进行统计分析。
RWO studies by indications of CAR-T cells——B-ALL
目前有两种商业 CAR-T 产品已获得 FDA 批准用于 B-ALL：tisagenlecleucel （tisa-cel） 和 brexucabtagene autoleucel （brexu-cel）。
Tisa-cel 于 2017 年首次被批准用于 25 岁以下儿童和年轻人的 R/R B-ALL。ELIANA 试验招募了 75 名诊断时年龄小于 21 岁的儿童和年轻人，中位年龄为 11 岁。
下表是tisa-cel 在 B-ALL 中与 ELIANA 试验的真实世界研究比较
Brexu-cel 于 2021 年被批准用于 R/R B-ALL 成人患者，基于 ZUMA-3 试验，该试验包括 55 名参与者。该试验的 CRR 为 71%，6 个月时的 EFS 为 58%，12 个月的 OS 为 71%。3 级 CRS ≥ 24% 的患者发生，25% 的患者发生 ICANS ≥ 3 级。美国有两项真实世界研究评估了 brexu-cel 的结局。最大的研究来自国际血液和骨髓移植研究中心 （CIBMTR），另一项来自 CAR-T in ALL （ROCCA） 。
下表为brexu-cel 在 B-ALL 与 ZUMA-3 试验中的真实世界研究比较。
RWO studies by indications of CAR-T cells—Large B-cell lymphomas
大 B 细胞淋巴瘤 （LBCL） 包括多种肿瘤，其特征是 B 细胞谱系的大淋巴样细胞，通常定义为细胞核大于巨噬细胞或正常淋巴细胞大小的两倍，形成片状或簇状。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 是 LBCL 的一种亚型，是西方世界最常见的非霍奇金淋巴瘤 （NHL），占病例的 30% 至 40%。目前有三种商业产品已获得 FDA 批准。
根据 2017 年 ZUMA-1 试验，Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）成为第一个在接受两种或多种治疗后获得复发/难治性 LBCL 批准的产品。tisa-cel 还作为复发/难治性 LBCL 的三线疗法取得了成功，并在 JULIET 试验取得令人鼓舞的结果后于 2017 年获得批准。Lisocabtagene maraleucel （liso-cel） 成为第三种用于治疗复发/难治性 LBCL 的市售 CAR-T 产品，并在 TRANSCEND NHL 001 试验后于 2022 年被批准作为二线治疗选择。疗效分析包括 256 例接受一线或多线治疗且 PET 阳性的患者。与 tisa-cel 相比，axi-cel 与更好的反应率相关，但 axi-cel 被证明毒性更大，这可能是由于 CAR-T 产品设计。
下表为axi-cel 在 LBCL 中与 ZUMA-1 试验的真实世界研究比较。
下表为tisa-cel 在 LBCL 中与 JULIET 试验的真实世界研究比较。
RWO studies by indications of CAR-T cells—Mantle cell lymphoma
套细胞淋巴瘤 （MCL） 是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的一种罕见亚型，难以治疗。根据 NCCN 指南，CAR-T 疗法目前是二线治疗，但通常是三线或后续选择，用于治疗既往共价布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂治疗后疾病进展的 MCL。 目前，brexu-cel 是唯一获批用于治疗复发/难治性 MCL 的 CAR-T 产品。
下表为brexu-cel 治疗 MCL 与 ZUMA-2 试验的真实世界研究比较。
RWO studies by indications of CAR-T cells—Follicular lymphoma
滤泡性淋巴瘤 （FL） 是西半球诊断出的第二大最常见的淋巴瘤。 根据 NCCN 指南，CAR-T 疗法被推荐作为 FL 患者的三线治疗选择。有两种 CAR T 细胞疗法被批准用于所有类型的 R/R FL：tisa-cel 和 axi-cel。
下表为tisa-cel 和 axi-cel 在 FL 中的真实世界研究与其具有里程碑意义的试验的比较。
RWO studies by indications of CAR-T cells—Multiple myeloma
多发性骨髓瘤 （MM） 是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占美国癌症相关死亡人数的 2%。47 CAR T 细胞疗法已成为有效治疗多发性骨髓瘤的一种有前途的治疗方式。目前 FDA 批准的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的 CAR T 细胞疗法包括 idecabtagene vicleucel （ide-cel） 和 ciltacabtagene autoleucel （cilta-cel），它们与其他商业产品的不同之处在于靶向 B 细胞成熟抗原 （BCMA） 而不是 CD19。
根据 KarMMa 试验的结果，Ide-cel 于 2021 年首次获批用于成人 R/R MM 患者。西达基奥仑赛最初于2022年获批用于治疗复发/难治性多米淋巴瘤，用于治疗复发/难治性多米淋巴瘤的适应症与ide-cel相同。关于西达基奥仑赛和艾德赛仑赛的疗效比较，仍需进一步研究，对这两种疗法进行头对头比较。最近的一项研究使用非锚定匹配调整的间接比较 （MAIC） 方法，使用 CARTITIDE-4、CARTITUDE-1 和 KarMMa-3 试验的数据来估计它们的相对疗效。与 ide-cel 组相比，cilta-cel 组患者的疾病进展或死亡风险显著降低了 49%，具有统计学意义，并且获得总体缓解的可能性显著更高。
下表为ide-cel 在 MM 与 KarMMA 试验中的真实世界研究比较。
结论：
现有的 RWO 研究显示出与标志性试验相当的结果，验证了市售产品对不同血液病的疗效。在纳入标准已扩展到关键试验之外的所有适应症（例如：年龄、器官功能状态等）中，结局产生了与标志性试验报告相似的疗效。在毒性方面，结果表明，与 RWO 队列相比，具有里程碑意义的试验中报告的 CAR-T 产品的安全性特征存在相似性。然而，可以注意到重要的差异，例如接受 tisa-cel 的 B-ALL 患者 CRS 3≥ 级的发生率更高。
此外，癌症患者的医疗复杂性、医疗保健的公平性以及关键试验中代表性不足的少数族裔的招募不足（即只有 11% 的 ZUMA-1 参与者是非白人）在全科实践中构成了持续的挑战。随着我们继续努力在临床试验中争取公平和充分代表性。未来的研究应继续评估 CAR-T 细胞疗法在不同患者群体中的长期结果，以扩大我们对 CAR-T 的了解并了解其在治疗血液系统恶性肿瘤中的最佳作用。
参考资料：
鱼头学习不迷茫
doi：10.1080/21645515.2024.2378543
