METex14跳突晚期非小细胞肺癌患者再添新疗法，NSCLC靶向治疗更上一层楼

近日，国际跨国医药巨头诺华中国宣布，其用于治疗METex14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的创新药物妥瑞达®（盐酸卡马替尼片），成功获得中国国家药品监督管理局批准，国内METex14跳突NSCLC患者，再添新疗法！

科技的高速发展，加速了药物的更新迭代，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物在非小细胞肺癌中治疗的持续获批，让肿瘤精准医疗的愿景更加具象。业内对于疾病更优解的不懈探索，使NSCLC进入慢病化时代的目标不再遥远。

既往对于非小细胞肺癌靶向治疗的介绍，主要聚焦在EGFR、ALK等相对常见且发展成熟的靶点。作为相对罕见的原癌基因，MET基因相关变异较少被提及。本文我们以此次获批药物的治疗靶点为切入口，系统介绍MET变异的相关知识。

针对MET基因变异，我们需要明确的问题是：

• 什么是METex14跳跃突变？
• 除了METex14跳突还应重视哪些MET基因异常？

• 如何诊断MET基因异常？

MET基因14号外显子跳跃突变生物学特性^[5]

既往研究显示，METex14跳突患者的恶性程度较高，其对化疗不敏感且治疗效果和预后不佳^[6-7]。METex14跳突通常发生在老年患者中，且易合并脑转移（20%-30%），它在肺腺癌患者（3%）^[6]、肺鳞癌患者（1%-2%）^[6][8]中均有发生，但在发病率极低且具有高度侵袭性的肺原发性恶性肿瘤肺肉瘤样癌患者中，METex14跳突发生率可高达32%^[4]。

虽然METex14跳突在肺癌领域属于相对罕见的靶点，但由于我国整体患者基数较大，实际患者数量并不低，对于伴有MET异常的NSCLC患者而言，仍有巨大的临床需求。在METex14跳突晚期NSCLC患者中, MET抑制剂展示了良好的抗肿瘤活性以及安全性。目前全球共有5款适用于METex14跳突的抑制剂药物获批上市，赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼均获得了中国NMPA认证，顺利进入中国市场。       

MET基因是促进细胞增殖、生长、迁移、侵袭及血管形成的重要基因^[9-10]，任何变异均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。由于MET基因不同类型变异的发生率及其临床意义存在差异，当前临床主要关注的是METex14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过度表达。

MET基因扩增是指MET基因拷贝数增加，也是NSCLC原发性肿瘤的驱动基因变异之一。MET扩增包括局部扩增和多体：局部扩增表示MET基因的拷贝数增加，而位于染色体其他区域的基因的拷贝数没有明显变化；多体表示整条染色体的拷贝数增加。这两种形式都可能导致MET信使RNA水平上调，从而增加MET蛋白表达，持续激活MET通路信号。

作为EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，MET基因扩增常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后。在NSCLC中，MET扩增的发生率为1%-5%，而在EGFR-TKI耐药患者中，MET扩增比例更高。研究显示，第一、二代EGFR-TKI耐药后MET基因扩增的比例为5%-22%，第三代EGFR-TKI奥希替尼一线耐药后MET基因扩增比例为7%-15%，二线耐药后为5%-50%。而在ALK-TKI耐药中，第二、三代ALK-TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。

虽然目前国内尚无专门针对MET扩增的靶向药物获批上市，但当前已有多个研究正在推进探索对于MET扩增的有效治疗方式。多项研究结果提示，单独使用MET抑制剂，可能为原发MET基因扩增的晚期NSCLC患者带来获益；EGFR-TKI联合MET抑制剂，可能是继发MET基因扩增导致的EGFR-TKI耐药患者的潜在治疗策略。    

MET蛋白过度表达是指在某些肿瘤细胞中，MET蛋白数量超出正常水平。这种过度表达可能由多种基因变异引起，包括MET基因的扩增、突变等。在NSCLC中，MET蛋白过度表达与肿瘤的侵袭性、治疗耐药性以及不良预后相关，在NSCLC中MET蛋白过度表达的比例为13.7%-63.7%，EGFR-TKI经治的EGFR突变的晚期NSCLC患者中MET蛋白过度表达的发生率为30.4%-37.0%。

在治疗方面，MET蛋白过表达的NSCLC患者可能也会从MET抑制剂治疗中获益。研究显示，MET抗体偶联药物Teliso-v，在EGFR野生型、MET蛋白过表达（≥50%的肿瘤细胞免疫组织化学（IHC）强阳性（3+））的晚期经治NSCLC患者中，展示出有临床意义的肿瘤应答。基于此，Teliso-v获得了FDA突破性疗法认证，相应的III期临床研究也在进行中，这表明MET蛋白过表达可作为晚期NSCLC靶向治疗的一个生物标志物。^[11]

对于METex14跳突检测，临床常用方法为基于DNA水平的二代基因测序技术（NGS）、基于RNA水平的NGS，以及反转录-实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）。其中，DNA-NGS是目前用于检测MET 14外显子跳跃突变最常用的手段。

对于MET扩增，可通过荧光原位杂交（FISH）、NGS和微滴式数字PCR（ddPCR）三种方法实现，它们各自具有不同的原理和优势。《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2024.V2）》指出：通过活检和/或血浆检测，完成MET等基因分型；同时或依次进行组织和血浆检测都是可以接受的。

精准诊断是精准治疗的基石。尽管MET基因变异患者具有某些典型的临床特征，但无法精准判断患者是否携带突变。多个研究显示，MET抑制剂针对MET 14跳突晚期NSCLC患者，以及转移性NSCLC患者，具有良好的疗效。因此，《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》推荐对METex14跳突和MET基因扩增进行检测。

燃石医学“人类9基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”（商品名“燃石朗克™CDx”），是当前国内首个，同时也是唯一一个能够同时用于检测METex14跳突和MET基因扩增的NGS检测试剂盒。该产品具有MET扩增检测能力，并实现MET 14号外显子跳读开放性覆盖，大幅提升了罕见靶点检测的性能和范围。

依托于强大的研发能力，“燃石朗克™CDx”可以精准靶向捕获9个NCCN/CSCO指南中明确与非小细胞肺癌个性化治疗方案高度相关基因（EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET）的外显子及部分内含子区域，辅助临床医生科学使用靶向药物，推动肿瘤精准医疗临床应用的规范化迈上新的台阶。

1、MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识

2、AWAD M M，OXNARD G R，JACKMAN D M，et al.MET Exon 14 Mutations in Non - Small - Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage -Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression［J].J Clin Oncol，2016，34（7）：721-730.

3、PAIK P K，DRILON A，FAN P D,et al.Response to MET inhibitors in patients with stage Ⅳ lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping［J］.Cancer Discovery,2015,5（8）:842-849.

4、中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志,2022,51(11)：1094-1103.

5、Subramanian, J. and O. Tawfik, Detection of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer: overview and community perspective. Expert Rev Anticancer Ther, 2021. 21(8): p. 877-886.

6、Schrock AB, et al.  J Thorac Oncol, 2016, 11(9):1493‑1502.

7、Tong JH,et al. Clin Cancer Res, 2016, 22(12): 3048‑3056.

8、Lam VK, et al. Clin Lung Cancer,2019, 20(1):30‑36.e3.

9、Bouattour, M., et al., Recent developments of c-Met as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2018. 67(3): p. 1132-1149.

10、.Wu, Y.L., et al., Does c-Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer? Cancer Treat Rev, 2017. 61: p. 70-81.

11、https://new.qq.com/rain/a/20240507A097AH00