Cancer Cell, IF=48.8丨王洁教授团队:开创性建立基于ctDNA的免疫分型,优化晚期NSCLC精准免疫治疗策略

健康   2024-09-18 09:30   上海  


亮点提炼

  1. 该研究基于III期、随机对照临床试验CHOICE-01,开创性地在“免疫联合化疗”治疗模式下,针对晚期NSCLC进行了全球首个多维度、大规模基因组生物标志物探索。

  2. 研究确定了几种可以从化疗联合PD-1抑制剂组合策略中受益的关键基因组特征,包括ctDNA阴性、高bTMB、低bITH和低bCIN。

  3. 研究建立基于ctDNA的分层策略(bGIS),用以区分能从化疗联合PD-1抑制剂中获益的患者,并通过两个相同设计的独立III期随机临床试验,有效验证了该策略的重复性和可靠性。

  4. 研究使用燃石医学OncoScreen®Plus-520基因panel,对所有入组患者治疗前、治疗期间以及进展后的动态ctDNA样本进行NGS检测。

近期,中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队建立了基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的整合型基因组特征的分层策略,用以快速区分可以受益于免疫联合化疗的人群,推动晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线免疫联合化疗的精细化分层管理,以提高患者生存结果并优化健康经济。   
鉴于该研究成果的开创性和前瞻性,论文已在全球顶级期刊Cancer Cell(IF: 48.8)发表。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、王志杰教授为该论文的共同通讯作者,燃石医学蔡尚立博士等专家为共同第一作者。
对于没有驱动基因阴性晚期NSCLC患者,免疫联合化疗已成为标准一线治疗,但仍有部分患者几乎无法从中获益。作为当前该疗法的主要预测生物标志物,PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)的预测效能非常有限。近年,染色体不稳定性(CIN)、肿瘤内异质性(ITH)等代表基因组多样性的综合生物标志物,在预测晚期NSCLC患者的诊疗效果方面,显示出了潜在的应用前景。
以ctDNA为代表的液体活检,是检测、诊断、指导患者特定治疗策略的重要方法,也是推断基因组突变负荷和肿瘤内异质性的优秀生物标志物。同时,相较影像学评估,纵向ctDNA动态变化在预测免疫治疗的持久生存益处方面更加精准。因此,王洁教授团队建立了基于ctDNA的晚期NSCLC一线免疫联合化疗的精细化分层策略,进一步探索这些基因组标记对免疫化疗的预测潜力。
研究使用燃石医学OncoScreen®Plus-520基因panel,对入组患者治疗前、治疗期间,以及进展后的动态ctDNA样本,进行高通量二代测序(NGS)检测。
王洁教授团队前瞻性地在全国多中心、III期、随机对照的临床研究(CHOICE-01)中收集了460名入组患者的ctDNA样本,并针对治疗前、治疗期间以及进展后的动态ctDNA样本,进行高通量DNA靶向测序及低通量全基因组测序(Low-pass),同时对393个配对基线组织样本进行全外显子组测序(WES)。   

通过对基因组特征及生存预后的综合分析,主要发现如下:
1、治疗前ctDNA阴性患者的整体生存预后良好,然而化疗联合PD-1抑制剂带来的无进展生存(PFS)、总生存(OS)、客观反应率(ORR)获益,仅在治疗前ctDNA阳性组中观察到。这表明,治疗前ctDNA阴性患者从化疗联合PD-1抑制剂中获益有限,鉴于他们整体生存预后较好,因此有必要针对治疗前ctDNA阳性人群,进一步探索分层策略。


2、通过对ctDNA阳性患者进行深度基因检测,鉴定出几种可预测免疫联合化疗疗效的分子特征,包括基于ctDNA的肿瘤突变负荷(bTMB)、肿瘤内异质性(bITH)和染色体不稳定性(bCIN)等。研究发现,高水平的bTMB(bTMB-high)、低水平的bITH(bITH-low)和bCIN(bCIN-low)与免疫联合治疗带来的良好生存预后相关,然而任何单一分子特征的预测效能均存在局限,提示探索综合分子特征的临床需求。   

3、为了有效区分在化疗基础上增加免疫治疗的获益者和未获益者,研究团队整合上述分子特征,建立了基于ctDNA的外周血基因组免疫分型(bGIS),分别是基线ctDNA阴性亚组(bGIS-1: ctDNA-)、携带上述任何一个可预测免疫联合治疗获益的分子特征亚组(bGIS-2: bTMB-high或bITH-low或bCIN-low),以及不携带任何上述分子特征的亚组(bGIS-3: bTMB-low且bITH-high且bCIN-high)。
bGIS-1亚组中,化免联合治疗仅在PFS明显改善,OS无显著获益,提示化免联合治疗无法使bGIS-1亚组长久获益;而bGIS-2亚组中,化免联合治疗在PFS和OS均有明显改善,提示bGIS-2亚组是化免联合治疗的真正获益人群;bGIS-3亚组中,化免联合治疗与化疗的PFS和OS均无显著差异,提示bGIS-3亚组从化免联合治疗获益有限,需要进一步探索分层策略。   

4、该研究同时纳入了另外两项和CHOICE-1研究患者特征、治疗模式和测序平台完全一致的全国多中心III期随机临床试验作为独立验证队列(RATIONALE 304和RATIONALE 307),有效验证了bGIS分型策略的可重复性和可靠性。此外,通过对配对肿瘤组织的WES分析,研究亦描绘了不同bGIS亚组的内在分子特征,展示了三组之间显著差异的肿瘤发生特征和抗原呈递能力,从内在机理和分子机制上证明了该分层策略的合理性。

5、ctDNA水平变化与肿瘤治疗反应一致ctDNA clearance状态能够有效预测化疗联合PD-1抑制剂的持久效益;ctDNA response能够作为影像学评估的补充,帮助临床在影像学评效的基础上进一步区分长期获益患者。
将ctDNA在治疗前为阳性且在C3D1时为阴性定义为“ctDNA clearance”。在添加PD-1抑制剂组,C3D1时ctDNA clearance率高于单纯化疗组;在接受化疗联合PD-1抑制剂治疗且OS超过2年的患者中,ctDNA水平降低更为显著。
将ctDNA在C3D1时降低10倍或转变为ctDNA阴性定义为“ctDNA response”。所有在C3D1时被影像学评估为部分缓解(PR)的患者都具有ctDNA response,仅73.5%在C3D1时被影像学评估为疾病稳定(SD)具有ctDNA response;在C3D1非PR患者中,相较非响应者,ctDNA response患者PFS和OS显著延长。   

综上,研究团队利用治疗前基因组特征和治疗中ctDNA状态建立了基于ctDNA的整合型基因组特征的外周血基因组免疫分型bGIS,为晚期NSCLC一线免疫联合化疗精细分层提供了新策略。整体而言,对于预后良好的bGIS-1,可以采取更多个性化的一线治疗以争取更优的OS;对于能够从联合治疗中获益的bGIS-2,应该优先考虑一线化疗联合PD-1抑制剂疗法;对于从联合治疗中获益最少的bGIS-3,需要进一步探索并优化一线治疗策略。 

随着技术的进步和成本的降低,ctDNA检测的重要性正在逐渐被普及,成为肿瘤学领域革命疗法的重要诊断技术。燃石医学将持续秉持用科技守护生命的初心,持续推进技术迭代更新,推动肿瘤精准诊疗更上一层楼!   


关于燃石医学

燃石医学(伦敦交易所代码/纳斯达克代码:BNR)成立于2014年,公司使命为“用科学守护生命之光”,专注于开发创新可靠、具有临床价值的癌症伴随诊断与早检产品。公司业务及研发方向主要覆盖:1)癌症患病人群精准医学检测;2)全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作;3)基于液体活检的多癌种早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局(NMPA)颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证,在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的 “高通量测序实验室”技术审核,同时获得美国CLIA、CAP和ISO15189实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的癌症精准检测产品,推动癌症精准医疗领域的发展。




燃石医学
燃石医学成立于2014年,公司使命为“用科学守护生命之光”,专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序。公司业务及研发方向主要覆盖:1)肿瘤患病人群精准医学检测;2)全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作;3)多癌种早检。
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