患者女性，61岁；结肠癌术后8年余。
1.MSI-H肠癌免疫治疗耐药的机制？
2.患者后续治疗应对策略？
1.MSI-H肠癌免疫治疗耐药的机制？
PARP抑制剂：Bhamidipati 等人[15]报道了6 名携带BRCA突变的CRC患者后线接受PARPi单药治疗后均发生疾病进展。1例携带BRCA2胚系突变的mCRC患者接受奥拉帕利+替雷利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后获得了5.4个月的PFS，生存期超过26个月[16]。一项II期篮子研究[17]中共有31名转移性pMMR患者接受durvalumab+奥拉帕利或西地尼布治疗，在28名可评估的患者中，25 名出现病情进展。表明ICB联合PARP抑制剂在pMMR-CRC中似乎抗肿瘤活性有限，但在dMMR的结直肠癌中罕有相关报道。 PD-1联合MEK抑制剂：IMblaze 370 III期研究[18]结果显示，阿替利珠单抗+考比替尼联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗在肠癌中的疗效相似。因研究纳入的MSI-H患者数量较少（n=6），亚组分析也未能明确MSI-H患者最佳获益方式。 抗血管联合免疫治疗：探索性研究表明，相比MSS型肠癌，MSI-H的患者更有可能从抗 VEGF 治疗中获益。II期 REGPEM-CRC-01 研究旨在评估瑞戈非尼+帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR型晚期肠癌一线治疗的价值，该研究正在进行中，预期能够使中位 PFS从 16个月提高到28个月[19]。
王湛教授：该患者肺部病灶手术切除后，目前使用免疫在维持。结合上述分析，PARP抑制剂可能是后续治疗可干预的手段之一，联合免疫治疗理论上也具有可行性；此外，近期在Science发表了两篇关于使用JAK抑制剂逆转免疫耐药的文章，分别在肺癌和淋巴瘤中。然而目前在肠癌中还是空白，这也让我们联想到是否有使用JAK抑制剂的可能性。
参考文献
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10.NCCN Guidelines Version 5.2024 Colon Cancer
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14.Cell Host Microbe. 2023 May 10;31(5):781-797.e9.
15.Bhamidipati D, et al. 2024 ASCO
16.Life (Basel). 2023 May 15;13(5):1183.
17.Clin Colorectal Cancer. 2024 Sep;23(3):272-284.
18.Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):e293.
19.2024 ASCO GI TPS238.
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