5月22日，第34轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。
长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的病例由临床专家王湛教授、焦晓栋教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家燃石医学李冰博士、燃石医学王晶博士等以及众多肿瘤科临床医生。
患者男，39岁。2023年3月前无明显诱因出现右下腹疼痛，程度剧烈，呈纹痛。于外院就诊提示“结肠占位伴系膜淋巴结增生”。
2023-07-26行全腹部CT平扫+增强检查示“1. 回盲部及盲肠管壁增厚并占位，伴周围肿大淋巴结，考虑肿瘤并淋巴结转移”，2023-07-27行结肠镜检查示“盲肠占位病变，大肠多发息肉”，快速石蜡切片病理示“盲肠中分化腺癌，结肠增生性息肉”。
既往无肿瘤家族史。2023-07-31来我科就诊，完善PET-CT检查，借当地穿刺样本行病理会诊及基因检测。
2023-08-02行第1周期新辅助化疗，具体为: 奥沙利铂 210mg 静滴 d1+希罗达 1.5g bid po d1-d14+贝伐珠单抗430mg 静滴 d1，q3w。
于2023-08-25、 2023-09-15 调整第2、3周期新辅助化疗方案，具体为: 奥沙利铂210mg 静滴 d1+希罗达 1.5g bid po dl-d14+ 信迪利单抗 200mg 静滴d1，q3w，辅以护胃、止吐等对症治疗。
于2023-10-13在全麻下行盲肠癌根治术，术后病理示：切缘毗邻：近切缘(-) 远切缘(-)基底切缘(-)。淋巴结转移：肠系膜淋巴结(0/9)，最高群淋巴结(0/19)。
病理诊断:“右半结肠”在回盲瓣相应部位见一粘膜溃疡，其下肠壁内见大量粘液湖，经免疫组化标记，为缺乏上皮细胞被覆的粘液湖，未见明确癌组织。诊断：盲肠癌术后 腺癌 中分化 cTxN1M0 ypT0N0M0 ECOG 2。
于2023-12-01行第1周期辅助化疗方案(总第4周期)，具体为：奥沙利铂210mg静滴 d1+希罗达 1.5g bid po dl-d14+ 信迪利单抗 200mg 静滴d1，q3w。
患者化疗不良反应不耐受，希望停止术后治疗。借术前穿刺样本，行MRD检测。
MRD检测结果连续阴性，暂停化疗，继续密切随访（3月1次MRD及影像学检查）。
1. 患者是否确认为林奇综合征？
2. ctDNA-MRD在肠癌围手术期治疗中的意义？
1、患者是否确认为林奇综合征？
患者免疫组化（IHC）结果显示错配修复蛋白MSH6表达缺失（-），NGS检测MSI-H，外周血白细胞检出MSH6 R922*胚系致病变异，提示该患者为林奇综合征（Lynch）。
该患者既往无肿瘤家族史，肠癌确诊年龄为39岁。既往报道林奇综合征（Lynch）患者发病年龄较早（中位44岁），是诊断的重要临床特征之一。然而家族史并非Lynch确诊的必要条件，以家族史诊断标准为依据，可能会漏诊20%~30％的Lynch阳性患者[1-3]。一项回顾性队列研究[4]对499名新诊断的连续结直肠癌患者进行分析，发现48.9%患者的家族史因记录不充分和/或患者不确定等原因存在不确定性。其中49名符合Lynch诊断标准。因此，对于携带有胚系MMR基因致病突变的患者，即使不满足临床诊断标准，也可诊断为Lynch。
2、ctDNA-MRD在肠癌围手术期治疗中的意义？
监控早期复发，指导辅助治疗：多项研究提示，早期肠癌术后或辅助治疗后MRD阳性预示更高的复发风险[5-7]。GALAXY研究[8]发现II期高危及III期术后MRD阳性患者能够从辅助治疗中获益，而MRD阴性患者观察与ACT预后无显著差异（图1），提示术后MRD阴性患者可考虑观察。分析术后4周和12周的ctDNA动态变化，发现二者ctDNA状态一致率为88.8%（744/838）。其中，持续阳性患者组6个月DFS率仅为58.3%，而“阳性->阴性”组6个月DFS率为100%，有显著提升。
图1 GALAXY研究中术后4周MRD+和MRD-人群接受不同辅助治疗疗效
DYNAMIC研究[9]是首个基于MRD指导结直肠癌患者术后辅助治疗的前瞻性干预性随机对照试验，其中ctDNA指导组和标准治疗组接受化疗的比例分别为15%和28%，相应的3年RFS率无明显差异（92.4% vs 91.7%，HR=0.96）。证实基于ctDNA指导的策略比标准治疗可减少辅助治疗应用，并且不影响复发风险。
预测新辅助治疗疗效：Tie等在2023 ESMO上对比了多项肠癌新辅助研究结果（图2），这些研究采用了不同的ctDNA assay进行疗效观察。结果显示大多数TME（全直肠系膜切除术）术前ctDNA-组都比ctDNA+组有更高的pCR率和RFS，提示Post CRT/TNT ctDNA能够预测直肠癌新辅助治疗后的反应。
图2 比较不同研究中ctDNA预测直肠癌新辅助治疗的反应
另一项研究[10]纳入了来自多中心II/III期随机试验的60例局晚期直肠癌（LARC）患者，同时收集这些患者的组织和血液样本，并采用3种不同的cfDNA检测策略：个性化panel、FIX-panel和基于拷贝数改变的低深度测序（CNAs）。结果表明，基于个性化分析的MRD阳性与复发风险增加显著相关(HR = 27.38;log-rank P < 0.0001)。而FIX-panel和CNAs在预测复发方面表现不佳(HR = 9.24; log-rank P = 0.00017)。此外，LARC新辅放化疗后通过ctDNA分层较临床和病理分层更优（RFS HR 27.38 vs 2.55）。
在其他癌种如肺癌中已有多项研究（Checkmate816，AEGEAN，CTONG1804等）[11-13]提示新辅助治疗后ctDNA清零与更高的病理学完全缓解（pCR）率相关。Checkmate816研究ctDNA清除的患者中纳武利尤单抗（Nivo）联合组和化疗组pCR率分别为46%和13%，而ctDNA未清除的患者中，Nivo联合组的pCR率为0。一项研究[14]收集了参加I-SPY2临床试验的84例高危早期乳腺癌患者291份纵向监测血浆样本，中位随访时间4.8年。发现在基线T0时ctDNA阴性或后续清零的患者DRFS（远处无复发生存率）显著长于治疗后ctDNA未清零的患者。更重要的是，新辅助治疗后ctDNA阴性但non-pCR的患者DRFS与pCR患者相当（图3，HR: 1.4（0.15-13.5））。
图3 ctDNA清零预示更好的远处无复发生存率
指导器官保留选择：对于经新辅助放化疗后实现临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者，经过近20年的广泛临床实践，观察等待（W&W）策略已逐渐被接受[15]。然而，对于PD-1治疗后的MSI-H/dMMR结直肠癌患者而言，这种豁免手术的W&W是否可行仍处于探索阶段。免疫治疗后cCR的评估、获益于W&W策略的最佳人群仍有待进一步研究。2023年ESMO的一项研究[16]指出，新辅助治疗后ctDNA清零的患者有较低的远处转移风险，但是Non-pCR率仍然很高，结合cCR或可进一步指导肠癌患者选择器官保留（图4）。
图4 cCR+MRD或可指导肠癌患者选择器官保留
3、后续治疗建议及总结
对于Lynch肠癌患者的全身治疗方案，依据《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识，2021》可暂时参照MSI-H/dMMR表型患者诊疗方案执行。结肠癌NCCN指南（2024）指出，对于新辅助治疗后的dMMR患者后续治疗可以选择：①手术±IORT或②系统治疗或③观察。
考虑到该患者来我科就诊后化疗意愿强烈，临床给予充分新辅助治疗。手术后惊奇发现原发灶肿瘤完全消失，达到了pCR。行1周期辅助化疗后患者出现不耐受，希望停止术后治疗。
后续治疗建议如下：
继续定期随访观察，同时进行MRD监测及影像学等常规检查。若MRD转阳可综合考虑是否要给予再次辅助治疗。
若后续疾病进展，直至发生疾病转移或不可切除，可参考右半肠癌进行系统治疗。
焦晓栋教授：该患者考虑新辅助治疗是在多种巧合因素作用下的结果。若非如此，可能会选择直接手术切除。比较惊喜的是经过3个周期化疗后肿瘤实现了pCR。患者在完成一个周期辅助治疗后表现出停药意愿，由于缺乏充分的证据支持，对此临床判断也具有一定挑战。于是希望通过MRD检测给予一定提示。今年的肺癌高峰论坛其实也提到了所谓的适应性治疗，其核心就是关于MRD检测对于治疗策略的指导。在经与患者充分讨论后最终选择了降阶治疗。现在患者仍在观察随访中。未来希望MRD检测能够给类似的患者带来更多的指导。
秦保东教授：我们在复盘该病例时也感觉十分神奇。首先，如果这个病人来了直接开刀，是不是会有很好的效果？传统分期较早的肠癌患者是不做新辅助治疗的。若直接开刀，推测该患者术后至少是一个II期高危，因为已有淋巴结转移。但同样面临着术后如何选择的问题。且此时MRD可能不是阴性，患者可能也无法实现pCR。第二，考虑到病人是年轻的Lynch患者，可能治疗方案和传统的治疗方案不完全一样。第三，对于pCR的病人后续辅助治疗该怎么选择，也是我们纠结的一个因素。在没有MRD检测时，对于II/III期肠癌可能要按照高危因素进行术后辅助化疗。但当时仅仅针对的是化疗，那么免疫治疗后该如何选择？如今肺癌新辅助免疫治疗后的pCR率高达40%，使得这个问题变得越来越突出。但从Keynote-671、Checkmate77T等研究数据可以看出，pCR的患者接受辅助免疫治疗后相比未接受治疗的患者生存并未得到改善，也侧面反映了做适应性治疗的可行性。
臧远胜教授：前面两位医生总结的非常好，对于该病例临床总结如下：
第一是关于偶然性，在临床上好的治疗结果存在一定偶然性，欢迎这样的偶然性多多益善。
第二，MRD到底能不能完全反映临床当中真正的pCR，还有一些问题要探讨。现有的研究告诉我们如果新辅助治疗后MRD阳性，大概率是会有肿瘤细胞残留的；而MRD是阴性不代表一定没问题。pCR更多代表肿瘤局部的反应，而MRD能从分子水平反映患者的全身状况。因此，二者结合可能是一个双保险，这合情又合理。今年的肺高论坛讲到了适应性治疗，非常赞同应该基于分子水平监测去选择适应性治疗的结论。
第三，我们有很多创新的治疗或研究，其实都是借鉴了不同瘤种的“他山之石”。来自其他癌种的研究可能会给我们日常的科研思路带来重要的启示，也让我们敢于在临床实践中去尝试，应努力发扬光大。
1. Fam Cancer. 2005;4(3):211-8.
2. J Med Genet. 2007 Jun.
3. Genet Med. 2009 Jan;11(1):42-65.
4. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Jun;8(6):523-9.
5. Tie et al. Sci Transl Med. 8:346ra92. 2016.
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8. Nat Med. 2023 Jan;29(1):127-134.
9. Tie J, et al. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-2272
10. EbioMedicine.2022 Mar 17;78:103945
11. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
12. John VH, David H, Tetsuya M, et al. 2024 AACR
13. Sig Transduct Target Ther 8, 442 (2023).
14. Magbanua MJM, et al. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):229-239.
15. 中华胃肠外科杂志, 2024,27(4) : 416-423. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231231-00235.
16.Tie J, et al. 2023 EMSO.
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