Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for molecular residual disease detection in predicting recurrence and efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer.
基于肿瘤组织的个性化循环肿瘤DNA分析，检测结直肠癌分子残留病灶并预测复发和辅助化疗疗效
利用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测分子残留病灶（MRD）可识别结直肠癌（CRC）复发风险并指导辅助化疗（ACT）。本研究探讨了一种基于肿瘤组织突变设计个性化panel的方法用于预测肠癌复发风险的可行性，并与传统基于固定化panel检测的tumor-naïve（TN，不依赖肿瘤组织样本）和tumor-informed（TI，依赖肿瘤组织样本）方法进行了比较。研究招募了符合R0切除条件的I-IV期结直肠癌患者。在术前、术后第7天和第30天（POD7/POD30）以及此后每3-6个月采集血样。通过brPROPHET™方法，对手术组织样本全外显子组测序识别到的高度变异位点进行检测。TI和TN方法采用了一个168基因的固定化panel。最终，共纳入214名患者，中位随访时间为13.2个月，共20名（9.3%）受试者复发。
brPROPHET™方法检测术前标本的阳性率为96%；在POD7（图2A）和POD30（图2B）由brPROPHET™检测到的ctDNA阳性受试者的无复发生存期（RFS）较差；在动态随访中，肿瘤平均分子（MTM）水平高于0.0316/ml的受试者 RFS较差；在POD7检出ctDNA阳性患者能够从ACT中获益（图5A），而ctDNA阴性患者无法从ACT中获益。在三种方法的头对头比较中，术后7天brPROPHET™检测法相比TI和TN固定panel检测能更好地预测RFS。此外，brPROPHET™检测法在固定panel之外，额外识别了6名复发患者，其中94.1%的阳性位点来自个性化设计。
研究显示，基于个性化panel的brPROPHET™检测法有效地识别了术后高复发风险并受益于ACT的患者。基于肿瘤组织突变信息设计个性化panel可能会提高MRD检测的性能。
Correlation of circulating tumor DNA and recurrence in patients with metastatic colorectal cancer with no evidence of disease: An open-label, prospective, phase II study.
关于ctDNA与达到无疾病证据的转移性结直肠癌患者复发相关性的开放标签、前瞻性、II期研究
The tumor immune microenvironment features and their prognostic value in rectal and sigmoid colon signet-ring cell carcinoma.
直肠和乙状结肠印戒细胞癌肿瘤免疫微环境特征及其与预后的相关性研究
结直肠印戒细胞癌（SRCC）是一种罕见且高度恶性的肿瘤，有研究显示PD-1+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可能是积极预后因素。本研究以此为线索，首次探究PD-1+CD8+ TILs在SRCC中的预后价值。研究纳入了91例II-IV期的直肠和乙状结肠癌，其中有34例SRCC和57例普通腺癌（AC）患者。采用多重免疫荧光检测技术，对入组患者肿瘤实质和基质中的CD3+、CD8+、PD-1+、PD-L1+细胞、M1/M2型巨噬细胞、NK细胞的比率密度和空间分布特征，及其与总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的关系进行分析，以期通过对SRCC免疫微环境特征及预后预测效果的分析，探索SRCC的有效治疗手段。该研究获得来自中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目的资助。
结果显示， SRCC基质中CD8+和CD3+ TILs（P＜0.01）的浸润水平，实质中CD8+ TILs（P=0.041）的浸润均高于AC，与此同时，SRCC实质中PD-1+CD3+和PD-1+CD8+ TILs的浸润水平显著低于AC（P<0.05），SRCC中M1和M2的浸润水平也低于AC（M1 P<0.05，M2实质 P=0.0522；基质 P=1.5e-05）。生存分析发现SRCC中，PD-1+CD8+ TILs的高浸润与DFS（实质 P=0.00024；基质 P=0.0041）和OS（实质 P=0.011；基质 P=0.0044） 的延长显著相关；在CEA正常或II-III期患者中，高水平的PD-1+CD8+TILs浸润，预示了DFS（P<0.0001；P=0.00018）和OS（P=0.00021；P<0.0001）的改善。
以上研究结果表明，在这一预后极差的肿瘤SRCC中， PD-1+CD8+ TILs的高浸润与生存延长显著相关，而CD8+和CD3+ TILs在SRCC的高浸润仅形成了“假性”的热肿瘤环境。这可能对未来的免疫治疗疗效标志物的选择、治疗策略的制定有重要的指导意义。未来，我们将继续扩大队列研究，并探索SRCC免疫微环境对于免疫治疗反应的预测价值。
Personalized tumor-informed circulating tumor DNA analysis in monitoring recurrence following resection of high-risk stage II-III gastrointestinal stromal tumor.
个体化肿瘤信息指导的循环肿瘤DNA在监测手术切除后高风险II-III期胃肠道间质瘤复发中的应用
Associations of ctDNA clearance and pathological response after neoadjuvant treatment in patients with locally advanced oral cancer.
局晚期口腔鳞癌新辅助治疗后ctDNA清除与病理学反应的相关性
尽管新辅助疗法（NAT）改善了部分局晚期口腔鳞状细胞癌（LAOSCC）患者的临床结局，但目前仍缺乏有效的生物标志物评估治疗反应。先前的研究已展示出ctDNA在监测治疗反应方面的潜力，但关于肿瘤不释放ctDNA背后的机制尚不清晰。
本研究纳入29名接受NAT治疗并手术的LAOSCC患者，其中7名接受了阿帕替尼+卡瑞利珠单抗新辅助治疗，9名接受TPF化疗，其余13名接受了特瑞普利单抗+紫杉醇+顺铂治疗。对NAT前的肿瘤组织进行了全外显子测序和全转录组测序。血液样本分别在NAT前（T0）、NAT中（T1）、术前（T2）和手术后（T3）采集，使用基于肿瘤信息指导的个性化NGS检测进行分析。
在接受NAT的29名患者中，55.2%的患者实现了主要病理学缓解（MPR），病理完全缓解（pCR）的患者占比27.6%；ctDNA检出率随着时间推移下降（T1: 77.8%; T2: 51.7%; T3: 6.9%）。相比T2时ctDNA清零的患者，ctDNA持续存在意味着存在疾病残留的可能性更高（non-pCR比例：42.8% vs 100%，p=0.0047）；研究发现所有T2时达到pCR的患者均为ctDNA阴性，包括2名非脱落患者。通过T2 ctDNA清除预测pCR的PPV为57.1%，NPV为100%。以上提示ctDNA能够监测LAOSCC患者对NAT疗法的反应，其动态变化可以为临床决策提供重要信息，帮助医生评估治疗效果并指导后续治疗策略。
此外，研究观察到基线时检出ARSF、CFAP47或HAUS8突变的患者有显著更高的pCR率（P＜0.05）；淋巴结阴性、临床T分期较低、高CPS评分在非脱落者中显著富集；非脱落者还具有显著较低的肿瘤突变负荷（TMB）、较高的基质评分和肿瘤相关成纤维细胞（CAF）比例；空间转录组分析进一步证实非脱落者中MHC-II途径相关基因显著上调，CAF、内皮细胞和T细胞之间相互作用增强，这可能为非脱落者提供了有利的抗肿瘤免疫微环境。后续随访仍在进行中。
Impact of pathogenic germline variants in HRR genes on gastroesophageal cancer in a large real-world Chinese population: A comprehensive study.
中国真实世界大人群队列研究HRR基因胚系致病变异对胃-食管癌的影响
当前，胃食管癌的遗传检测主要针对有遗传性癌症综合征的患者，这限制我们对散发性癌症中遗传变异影响的理解。为了解决这个问题，本研究回顾性分析了2596名中国胃食管癌（GEC）患者的数据，其中包括2003名胃癌（GC）患者、196名胃食管结癌（GEJC）患者和397名食管癌（EC）患者。研究使用520个基因的panel，其中62个基因与肿瘤易感性相关，对配对的肿瘤样本和白细胞样本进行基因组分析。
研究结果表明，胚系变异在胃食管癌患者中普遍存在。在GC、GEJC和EC患者中，携带致病性/可能致病性（P/LP）胚系变异的比例分别为5.3%、5.6%和5.0%。在GEC中，与同源重组修复（HRR）相关的基因中，P/LP胚系变异发生率最高（94例，3.7%），其中大多数变异发生在非BRCA HRR基因中（77例，3.0%）。变异率最高的五个基因是ATM、PALB2、FANCA、CHEK2和RAD54L。
与genomAD数据库中的东亚非癌症人群相比，GC患者中CDH1、PALB2、SDHA、ATM和CHEK2基因的P/LP胚系突变比例显著更高；而在EC和GEJC患者中，PALB2和ATM的突变比例显著增加。HRR P/LP变异组双等位基因失活（野生型等位基因丢失）发生率相比于良性/可能良性（B/LB）变异组更高(24.7% vs 6.6%, p < 0.001)，其中ATM和FANCA可能与高风险相关。携带HRR P/LP变异的患者中，ATM（56 vs 61）、CDH1(33 vs 61)和FANCI (48 vs 61)基因的变异与更年轻的发病年龄相关。HRR基因的P/LP变异还与较低的TP53体系变异发生率和较高的HRD评分相关。
该研究探索中国真实世界大人群中的胚系和体系变异特征，通过使用个性化定制的基因panel识别携带P/LP变异的个体，可以更准确地评估患者的癌症风险，并提供针对性的预防诊疗策略。
关于燃石医学
燃石医学（伦敦交易所代码/纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于开发创新可靠、具有临床价值的癌症伴随诊断与早检产品。公司业务及研发方向主要覆盖：1）癌症患病人群精准医学检测；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于液体活检的多癌种早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的 “高通量测序实验室”技术审核，同时获得美国CLIA、CAP和ISO15189实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的癌症精准检测产品，推动癌症精准医疗领域的发展。
