表面增强拉曼散射（SERS）广泛应用于超灵敏诊断和成像，SERS标签通常使用拉曼报告基因（Raman Reporter, RR）功能化的金纳米颗粒（AuNPs），其生产过程具有合成方法复杂、胶体稳定性低和可重复性差等缺点。囊泡双分子层能诱导形成AuNPs-囊泡混合物，通过调整囊泡成分和浓度，可精确控制混合物的形成、紧密度和稳定性，还能通过共价或非共价方式将生物识别元件如抗体连接到脂质体表面，赋予靶向功能，制造出可用于诊断、成像和免疫疗法的多功能纳米材料。
基于对柠檬酸盐包被的金纳米颗粒可在脂质囊泡上自发聚集的了解，该研究团队设计了一种叫LipoGold的SERS探针，该探针通过简单的自组装步骤即可构建，并克服了上述所有缺点。具体来说，三种不同的界面现象诱导了最终结构的自发形成：
LipoGold标签的制备示意图如图1a所示。首先，该研究团队探索了4种脂质体的类型，分别为可以组装成柔软液晶双层的DOPC和POPC，以及可在水中形成刚性凝胶相膜的DSPC和DPPC。RR是小分子，常见的RR有4-巯基苯甲酸（4-MBA）。如图1b所示，与软囊泡（DOPC和POPC）一起孵育的AuNPs紫外光谱变化更为明显。为了可视化AuNPs-脂质体杂交体，对AuNPs-DOPC和AuNPs-DPPC杂交体进行了冷冻电镜测量。相比之下，软囊泡上的AuNPs形成了致密簇（图1c），而硬囊泡上的AuNPs颗粒间距较大（图1d）。
随着囊泡从DSPC变到DOPC，刚度降低，AuNPs聚集增多，形成更多SERS热点，使4-MBA的拉曼信号增强。图2d比较了使用4-MBA制备的SERS标签的增强因子（EF），发现该简单合成方法得到的SERS标签EF值与其他复杂合成或稳定性、可重复性有限的SERS标签相当。
如图3a,b所示，脂质体浓度为1.2 nM和MBA含量为1%时SERS探针的效果最佳。此外，6个不同批次的LipoGold标签的SERS谱图（图3c）以及在1069 cm−1和1577 cm−1处的峰值（图3d）均证明了LipoGold标签具有出色的重现性。
LipoGold标签的拉曼强度和等离激元吸光度在混合初期迅速上升，并在大约30分钟后趋于稳定，表明AuNPs的聚集主要在孵育初期几秒内完成（图4a-c）。如图4d所示，通过动态光散射（DLS）分析，复合材料的尺寸随时间保持稳定，平均流体力学直径（Dh）约为150 nm，与AuNPs附着的囊泡尺寸相符，证实了杂交体的存在和胶体稳定性。
为了证明所提出的方法的多功能性，制备了嵌入3种不同RRs分子的DOPC脂质体，并与AuNPs混合。RR2和RR6经专门设计，具有生物正交峰，落在生物沉默区域（1800-2500 cm-1），不受背景干扰，因此信噪比更高，图5b是3种RRs的特征峰。如图5c,d所示，不同RRs性质不会显著影响相互作用机制，表明该自发聚集机制的稳健性和高度通用性。
研究团队通过在脂质体膜中添加聚乙二醇化磷脂引入靶向功能，使SERS标签的羧酸部分与抗体形成肽键偶联。功能化抗体的扩散系数降低，验证了偶联成功。评估偶联抗体的LipoGold标签靶向能力时，发现随着PEG含量增加，4-MBA的拉曼信号增强，表明Ab(I)即使与DOPC(MBA)-AuNPs共轭后仍保持生物识别特性。
FITC标记的霍乱毒素B亚基（CT-B）能通过结合神经节苷脂GM1附着在细胞上。将SHSY-5Y细胞与CT-B-LipoGold（RR6）孵育90分钟后洗涤，观察到CT-B-LipoGold处理的细胞表面有强烈绿色荧光信号，而LipoGold（RR6）处理的细胞无信号，显示了脂质体基SERS纳米探针的高选择性和特异性。此外，LipoGold标签还能识别细胞形态。
