驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)

在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。

在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，然而原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。靶向治疗耐药后的治疗策略需要综合考虑耐药后的进展模式和可能的耐药机制。对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可考虑继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含铂化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善。近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准治疗。但以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变为代表的驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的"禁区"，随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗可能为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。由于驱动基因突变和靶向治疗对于免疫微环境的影响较为复杂，临床治疗选择也存在较多争议，亟需规范化引导。在此背景下，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织多学科专家针对驱动基因阳性NSCLC免疫相关肿瘤及肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的特征和动态变化、ICIs临床疗效和安全性管理等多方面问题进行深入研讨，并于2022年发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》，但对于驱动基因阳性NSCLC患者的免疫治疗仍有很多临床问题有待进一步研究探讨。不断积累的循证医学证据为临床实践提供更多参考依据，为了更好地反映驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗的研究进展及对临床实践的影响，专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定了《驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)》。

本共识专家组进一步扩大，由来自全国各省、自治区、直辖市，包括肿瘤科、呼吸科、胸外科及病理科等共51位专家共同组成。

本共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组组长与执笔作者对近1年发表或更新的文献进行全面检索，并筛选和梳理拟定初步修订方向，通过专家组成员会议，基于循证医学证据并结合专家组临床经验对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。执笔作者整理出共识初稿后发送给其他共识专家组成员及顾问专家组进行审核修改，完成最终定稿。本共识是基于现有循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容。

检索PubMed、EMBASE数据库，本次更新文献检索时间为2022年2月8日至2023年2月8日。针对驱动基因阳性NSCLC免疫微环境使用检索式1# AND 2# AND 3#(表1)，PubMed数据库共检出文献435篇，EMBASE数据库共检出978篇，去除重复文献399篇，纳入文献1014篇。针对驱动基因阳性NSCLC ICIs使用检索式1# AND 2# AND 4#(表1)，PubMed共检出文献398篇，EMBASE共检出文献824篇，去除重复文献337篇，共纳入885篇文献。

共识根据专家组投票的一致性确定推荐级别(表2)。

(一)EGFR突变

1．初治EGFR突变患者

EGFR基因突变是非鳞状NSCLC常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%，在东亚人群中约为50%。对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线标准治疗方案为EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，包括第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、第二代EGFR-TKIs(阿法替尼和达可替尼)和第三代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼)。研究证实，与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著改善了客观缓解率(objective response rate, ORR)和无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，ORR为60%~80%，第一代、第二代TKIs及第三代TKIs治疗的中位PFS分别为9~14个月和19个月。EGFR 20号外显子插入突变是发生率仅次于19 del和21 L858R的突变类型，约占所有EGFR突变的4%~10%，对现有第一代至第三代EGFR-TKIs均不敏感。目前，莫博赛替尼[国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准]和埃万妥单抗(FDA批准)已获批用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

针对初治EGFR敏感突变患者，尽管靶向治疗取得了良好疗效，但仍面临原发和继发耐药的挑战。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用，并可获得持续的疾病控制，因此，多项基础和临床研究对EGFR敏感突变初治患者的肿瘤及免疫微环境特征和免疫治疗的临床疗效进行了探索。

(1)初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特征

临床前研究显示，初治EGFR敏感突变患者呈现抑制性肿瘤免疫微环境。EGFR突变肺腺癌细胞中，趋化因子(如CCL18、CXCL1和CXCL3)表达增加可促进免疫抑制性细胞[如调节性T(T regulation, Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)、恶性肿瘤相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)等]的募集，并促进免疫抑制因子的分泌。同时，在EGFR突变肺腺癌细胞中，CD8^＋组织常驻记忆细胞缺失，导致CXCL13表达降低，三级淋巴结构的形成受限。此外，信号通路研究显示，EGFR信号通路的激活还可以通过调控JAK/STAT3等多个细胞内信号通路的相互作用，抑制T细胞介导的免疫应答。

多项基于临床样本检测研究的结果同样显示，EGFR敏感突变NSCLC肿瘤免疫原性较低，呈现抑制性肿瘤免疫微环境。一项免疫标志物研究纳入了9649例中国NSCLC患者的临床样本进行检测，结果显示，与驱动基因野生型患者相比，EGFR突变患者肿瘤细胞呈现较低的程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)阳性率[肿瘤细胞阳性比例评分(tumor proportion score, TPS)≥1%：分别为52.1%和47.3%)]及高表达率(TPS≥50%，分别为18.6%和11.9%)、较低的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)水平(TMB≥10 mut/Mb比例分别为30.6%和2.9%)和较少的CD8^＋T细胞浸润，但更高的M1型TAM浸润(P<0.05)。此外，一项研究显示，与KRAS突变患者相比，EGFR敏感突变患者肿瘤TMB水平较低(EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n＝732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n＝2240)。相较EGFR野生型患者，EGFR突变患者肿瘤PD-L1表达水平较低，且TME中PD-L1^＋、CD8^＋肿瘤浸润T细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)双阳性比例降低，而PD-L1^－、CD8^－ TILs双阴性比例升高。

综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示，EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，因而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。

(2)初治EGFR突变患者免疫治疗研究进展

早期多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括ICIs单药、ICIs联合化疗和ICIs联合EGFR-TKIs等三类模式，在初治EGFR敏感突变患者中应用获益均比较有限。

① ICIs单药或ICIs联合化疗：2016年CheckMate 012研究报道了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性，共纳入13例EGFR敏感突变患者，结果显示，纳武利尤单抗单药组患者的ORR为14%(1/7)，中位PFS为1.8个月，中位总生存时间(overall survival, OS)为18.8个月；纳武利尤单抗联合化疗组患者的ORR为17%(1/6)，中位PFS为4.8个月，中位OS为20.5个月。与单药治疗比较，纳武利尤单抗联合化疗因不良事件(adverse event, AE)导致治疗终止的比例更高(分别为21%和12%)。一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、伴EGFR突变晚期NSCLC的早期研究计划入组25例晚期NSCLC患者，在入组11例时因疗效有限而提前终止，10例EGFR敏感突变患者均未获得疾病缓解，其中后续接受EGFR-TKIs治疗的7例患者AE发生率为86%，2例受试者在入组后6个月内因AE死亡。以上临床研究显示，ICIs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效获益与经典靶向治疗差距较大，且若后续使用靶向治疗，可能会增加AE的发生率。

② ICIs联合EGFR-TKIs：TATTON研究中，度伐利尤单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的队列研究因安全性原因而提前终止，34例患者中35%的患者发生间质性肺炎，间质性肺炎发生率远高于既往研究所报道的奥希替尼单药(2%~3%)或度伐利尤单抗单药(2%)治疗的间质性肺炎发生率；疗效方面，11例初治EGFR敏感突变患者的ORR为82%，23例既往接受过EGFR-TKIs治疗患者的ORR为43%。一项度伐利尤单抗联合吉非替尼用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示，40例患者中42.5%的患者发生≥3级肝不良反应，36.7%的患者因AE而终止治疗；疗效方面，30例患者的ORR为63.3%，中位PFS为10.1个月。KEYNOTE-021研究队列E和F分别评估了帕博利珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的安全性和疗效，E队列纳入12例患者接受帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗，整体安全可耐受；F队列纳入的7例接受帕博利珠单抗联合吉非替尼治疗的患者中，3~4级肝不良反应发生率高达71.4%，导致57.1%的患者永久停药；2个队列共19例患者的ORR为41.7%。一项阿替利珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的Ⅰb期临床试验纳入了28例患者(安全阶段，n＝8；扩展阶段，n＝20)，结果显示，3~4级治疗相关不良事件(treatment-related adverse event，TRAE)发生率为39%，治疗相关严重不良事件(serious adverse event, SAE)发生率为50%，尽管总体可耐受，但AE发生率明显高于厄洛替尼单药治疗；扩展阶段20例患者的ORR为75%，中位PFS为11.3个月。以上研究结果显示，ICIs联合EGFR-TKIs治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR约为41.7%~82%，较单纯靶向治疗疗效提升有限，且多个研究显示肝不良反应和肺不良反应显著增加，存在较大安全性风险。

2．耐药的EGFR突变患者

EGFR-TKIs在治疗EGFR敏感突变NSCLC患者中显示出突出的疗效，然而几乎所有患者最终都会发生耐药。EGFR-TKIs治疗耐药后如果发生寡进展或中枢神经系统病灶进展，可以继续应用原EGFR-TKIs治疗并联合局部治疗，而发生广泛进展的患者需要选择新的抗肿瘤药物治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKIs耐药患者，50%存在T790M耐药突变，这一部分患者对第三代EGFR-TKIs治疗敏感；对于第一代或第二代TKI耐药后不存在T790M突变或第三代EGFR-TKIs治疗失败的患者，含铂化疗仍为标准治疗方案，但化疗疗效有限，ORR约30%，中位PFS仅为4~5个月。多种针对EGFR-TKIs耐药机制的靶向治疗(如针对MET基因扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变的靶向治疗)尚在探索中，但均尚未成为标准治疗。而针对伴有EGFR 20号外显子插入突变，接受针对性的TKIs治疗失败后患者的耐药机制和耐药后治疗策略探索，目前暂时缺乏循证医学证据。综上，对于耐药的EGFR突变患者现有临床治疗手段疗效有限，亟需探索新的治疗手段。

(1)EGFR-TKIs治疗对免疫相关肿瘤和TME特征的影响

临床前研究显示，EGFR-TKIs治疗可诱导EGFR突变NSCLC肿瘤免疫微环境发生动态变化。信号通路研究显示，EGFR-TKIs抑制EGFR通路激活的同时，可通过抑制GSK-3β/Foxp3通路的激活调节PD-L1的表达，增强CTLs活性，减少Treg细胞数量和活性，增加MHC Ⅰ和MHC Ⅱ的表达，进而诱导抗肿瘤免疫反应。小鼠模型研究显示，在EGFR-TKIs治疗的第7天，骨髓来源的抑制性细胞的绝对数量减少，白细胞介素8(interlukin-8, IL-8)和IL-6的分泌减少，在EGFR-TKIs治疗的第13天，免疫抑制性细胞因子(CXCL1、CXCL5)进一步减少。

多项基于临床样本检测的研究结果同样显示，EGFR-TKIs治疗可诱导NSCLC肿瘤特征和免疫微环境发生变化。一项研究对138例EGFR突变晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗前及进展后的样本进行检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后肿瘤组织标本的TMB水平上调(中位值分别为3.3和4.1 mut/Mb，P＝0.0508)，PD-L1表达显著上调(PD-L1表达≥50%比例分别为14%和28%，P＝0.0010)，且PD-L1高表达者较PD-L1低表达者的CD8^＋TILs密度显著升高(中位值分别为337.6/mm²和172.8/mm²，P<0.0001)。另一项研究对23例EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排肺腺癌患者TKI治疗前后样本进行检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后，免疫评分、微环境评分、基质评分、CD8^＋T细胞等抗肿瘤活性细胞水平以及多种免疫浸润和激活相关的基因表达均增加或上调。此外，随着第三代EGFR-TKIs使用的普及，有研究分别纳入了63例后线接受奥希替尼治疗患者和327例一线接受奥希替尼治疗患者，分别对奥希替尼治疗前及进展后的样本进行检测分析，结果显示，奥希替尼治疗后肿瘤细胞PD-L1表达水平升高，TMB水平上调(中位值分别为4.4和5.3 mut/Mb, P＝0.008)。

以上研究均提示，EGFR-TKIs耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。

(2)耐药EGFR突变患者免疫治疗的研究进展

多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案(表3)，包括ICIs联合化疗和抗血管生成治疗、ICIs联合化疗、ICIs联合抗血管生成治疗以及ICIs单药在EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC患者中的应用，为耐药EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗提供了有效的证据和指导。

① ICIs联合化疗和抗血管生成治疗：基础研究显示，免疫联合化疗和抗血管生成治疗有望实现协同增效的效果；化疗能够诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放。贝伐珠单抗可以诱导肿瘤血管结构正常化，促进效应淋巴细胞浸润到肿瘤组织内。同时，贝伐珠单抗还可以促使树突状细胞成熟，促进T细胞更有效地启动和活化，降低髓源性抑制细胞和Treg细胞的活性，重塑TME，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。

一项随机对照Ⅲ期临床试验(IMpower150)的探索性分析结果首次显示，在EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者中，相比贝伐珠单抗＋紫杉醇/卡铂(BCP组)，阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇/卡铂(ABCP组)治疗的OS有获益趋势(中位OS分别为27.8和18.1个月，HR＝0.74)。另一项针对EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者的随机对照Ⅲ期临床试验(ORIENT-31)比较了信迪利单抗＋贝伐珠单抗生物类似物IBI305＋培美曲塞/顺铂(A组)或信迪利单抗＋安慰剂2＋培美曲塞/顺铂(B组)与安慰剂1＋安慰剂2＋培美曲塞/顺铂(C组)治疗的疗效和安全性，结果证实，与C组相比，A组四药联合方案可显著延长患者的PFS(中位PFS分别为6.9和4.3个月，HR＝0.464)，OS尚不成熟。此外，两项Ⅱ期GFPC 06-2018和NEJ043研究均探索了阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋含铂化疗治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性，中位PFS分别为7.3和7.4个月，中位OS分别为17.2和18.9个月。以上研究一致证实耐药的EGFR突变NSCLC患者可从ICIs＋含铂化疗＋贝伐珠单抗四药联合方案治疗中获益。在上述研究的纳入人群中，ICIs＋含铂化疗＋贝伐珠单抗四药联合方案总体可耐受，但≥3级TRAE发生率及导致治疗终止的TRAE发生率均高于ICIs＋含铂化疗或含铂化疗方案，并会增加贝伐珠单抗相关不良反应，因此在临床使用中也需要严格筛选可耐受的患者，排除使用抗血管药物的高危人群并且加强安全性管理。

如何优化ICIs联合化疗和抗血管生成治疗策略成为耐药EGFR突变NSCLC患者的研究热点。多项研究探索了不同的优化策略，包括以下方案：(a)优化抗血管药物剂量方案：两项Ⅱ期研究探索了阿替利珠单抗＋低剂量贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)＋培美曲塞/卡铂治疗方案的疗效和安全性，结果显示，患者的ORR分别为42.1%和62.5%，中位PFS分别为10.2和9.4个月，且联合方案耐受性良好，≥3级AE发生率分别为40%和37.5%。(b)优化联合化疗方案：有研究创新性探索了ICIs联合去铂单药化疗和抗血管生成三药方案治疗EGFR-TKIs耐药NSCLC的可行性，采用去铂化疗方案可降低不良反应，提高患者的耐受性，同时可以保留铂类药物作为后线治疗的选择，提升患者全程治疗的获益。一项Ⅱ期临床试验结果显示，替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋贝伐珠单抗方案治疗，ORR为66.7%，中位PFS为7个月，≥3级TEAE发生率为21.4%，耐受性良好。同时，一项替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋低剂量贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)治疗耐药EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期临床试验(BGB-A317-2001-IIT，队列2)正在进行中。(c)探索联合新药物：一项Ⅱ期研究探索了靶向程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的双抗AK112联合含铂化疗方案的疗效和安全性，结果显示，ORR为68.4%，中位PFS为8.2个月，≥3级TRAE发生率为28.0%。以上Ⅱ期研究提示，ICIs联合化疗和抗血管生成治疗的优化策略用于EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者初步显示出安全性的改善和良好的疗效，但均为单臂研究，有待更高级别循证医学证据的进一步验证。

② ICIs联合化疗：ICIs联合化疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。对于ICIs联合化疗在耐药的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，目前已有多项前瞻性临床研究和真实世界研究进行了探索。

IMpower150研究的探索性分析结果显示，在EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者中，相比贝伐珠单抗＋紫杉醇/卡铂(BPC组)，阿替利珠单抗＋紫杉醇/卡铂(APC组)的PFS和OS差异无统计学意义。ORIENT-31研究证实，与安慰剂＋培美曲塞/顺铂(C组)相比，信迪利单抗＋培美曲塞/顺铂(B组)可显著延长患者的PFS(中位PFS分别为5.6和4.3个月，HR＝0.72)，提升缓解率(ORR分别为34.8%和29.4%)。另一项随机对照Ⅲ期临床试验(CheckMate722)在EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中比较了纳武利尤单抗＋培美曲塞/铂类(试验组)与培美曲塞/铂类(对照组)治疗的疗效和安全性，相比对照组，试验组观察到一定的PFS获益趋势，但差异未达到统计学意义(中位PFS分别为5.6和5.4个月，HR＝0.75)，该研究原计划入组500例患者，由于入组困难实际入组270例患者，所以研究失败也可能与降低样本量以及未观察到足够的事件数等原因有关。KEYNOTE-789研究为一项评估帕博利珠单抗＋含铂化疗对比单纯化疗治疗EGFR-TKIs耐药后的转移性非鳞状NSCLC的Ⅲ期研究，与培美曲塞＋铂类化疗组相比，接受帕博利珠单抗＋含铂化疗的患者PFS(中位PFS分别为5.6和5.5个月，HR＝0.8)和OS(中位OS分别为15.9和14.7个月，HR＝0.84)均有一定改善，但未能达到预设的统计学差异。以上研究的安全性数据均显示ICIs联合化疗在EGFR-TKIs耐药EGFR突变NSCLC患者耐受性良好，不良反应与野生型NSCLC患者相似。

多项Ⅱ期临床试验探索了不同ICIs联合化疗在EGFR-TKIs耐药EGFR突变NSCLC患者中的应用。GFPC 06-2018研究队列B结果显示，阿替利珠单抗＋培美曲塞/铂方案治疗患者的中位PFS为7.2个月，中位OS为16.8个月，ORR为46.5%，与队列A(阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋培美曲塞/铂方案)的疗效结果相似。BGB-A317-2001-IIT研究评估了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗方案的疗效与安全性，结果显示中位PFS为7.6个月，1年PFS率为23.8%(90% CI：13.1%~36.2%)，达到预设的主要研究终点，ORR为56.5%，中位缓解持续时间为6.1个月。无论EGFR的突变亚型、既往接受的EGFR-TKI治疗方案，在所有亚组中均观察到良好的疾病缓解。中位OS尚未成熟，1年OS率为74.5%。在安全性方面，≥3级TRAE发生率为39.1%，常见TRAE为化疗相关AE。CT18研究评估了特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的疗效和安全性，结果显示，患者总体ORR为50%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为87.5%，中位PFS为7.0个月，中位OS为23.5个月。另一项研究评估了帕博利珠单抗＋培美曲塞/卡铂方案，结果显示，ORR为42%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月。以上Ⅱ期研究提示ICIs联合化疗用于耐药EGFR突变NSCLC有良好的疗效与安全性，但均为单臂研究，有待更高级别循证医学证据验证。

一项单臂Ⅱ期研究(ORCHARD)评估了一线接受奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者接受度伐利尤单抗＋培美曲塞/卡铂治疗的疗效和安全性，结果显示，ORR为12%，中位PFS为4.8个月，3例确认部分缓解(partial response, PR)的患者获得了持续缓解，中位缓解持续时间达到12.2个月。一项日本的真实世界研究回顾性分析了80例奥希替尼耐药患者的数据，其中38例接受了ICIs联合化疗，ORR为23.7%，中位PFS为5.7个月，中位OS为18.2个月。一项中国的真实世界研究回顾性分析了40例奥希替尼耐药患者的数据，其中20例在耐药后接受了ICIs联合化疗，20例接受了单纯化疗，结果显示，与单纯化疗相比，ICIs联合化疗可显著提升ORR(分别为45%和25%，P<0.01)，延长PFS(中位PFS分别为6.4和2.8个月，HR＝0.41)和OS(中位OS分别为12.8和10.5个月，HR＝0.39)。目前针对第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC免疫治疗的数据相对有限，有待更高级别循证医学证据进一步验证。

③ ICIs联合抗血管生成治疗：免疫联合抗血管生成治疗的"去化疗"模式是否能为EGFR-TKIs耐药患者带来获益，多项研究在不同耐药人群进行了相关探索。针对既往未接受过化疗的EGFR-TKIs耐药患者，两项Ⅱ期研究分别评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或卡博替尼的有效性，ORR为7.0%~15.8%，DCR为63.0%~68.4%，中位PFS为2.7~2.8个月。另一项Ⅱ期研究探索了TQB2450(PD-L1抗体)联合安罗替尼治疗的有效性和安全性，ORR为11.1%，DCR为77.8%，中位PFS为8.0个月，≥3级TRAE发生率为16.7%，以上研究显示，在未经化疗的患者中，免疫联合抗血管生成治疗尽管缩瘤作用有限，但DCR和PFS有一定获益，安全性良好。针对EGFR-TKIs和含铂化疗多线耐药的患者，三项研究分别探索了抗PD-1单抗联合安罗替尼的可行性，其中一项Ⅱ期研究纳入了21例伴有EGFR少见突变患者(12例伴有EGFR 20号外显子插入突变，其余为EGFR L861Q，G719A和G709T突变)，总体的ORR为38.1%，DCR为85.7%，中位PFS为7.0个月，携带EGFR 20号外显子插入突变患者与伴有其他突变患者的ORR、DCR和PFS相近。一项真实世界研究纳入了38例EGFR-TKIs耐药患者，其中73.7%已接受过三线及以上治疗，DCR为92.1%，中位PFS为4.33个月，中位OS为11.83个月。另一项真实世界研究比较了EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者接受PD-1单抗联合安罗替尼(5.3%为二线，21.8%为三线，73.7%为四线及以上)和培美曲塞联合铂类(92.9%为二线，7.1%为三线)的疗效和安全性，结果显示，接受PD-1单抗联合安罗替尼对比培美曲塞联合铂类化疗显著延长了PFS(中位PFS为4.33和3.6个月，P＝0.005)和OS(中位OS为14.17和9个月，P＝0.029)。PD-1单抗联合安罗替尼整体安全性良好，未观察到4级或5级AE。以上研究提示，ICIs联合抗血管生成治疗用于EGFR-TKIs和化疗多线耐药或化疗不耐受患者，显示出一定的疗效获益和良好的安全性特征，但已有研究样本量有限，抗血管药物选择以小分子TKI为主，仍有待在更大样本人群中进一步验证。

④ ICIs单药治疗：一项纳入CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPLAR和OAK研究(271例EGFR阳性晚期NSCLC患者)的荟萃分析结果显示，与多西他赛比较，免疫单药治疗EGFR-TKIs经治的晚期NSCLC患者OS无显著获益(HR＝1.11，P＝0.54)。但随后报道的ATLANTIC研究却显示不同的分析结果，该研究队列1纳入了111例既往EGFR-TKIs或ALK-TKIs和化疗治疗失败的晚期EGFR＋或ALK＋NSCLC患者，队列2纳入239例既往化疗治疗失败的晚期EGFR-和ALK-NSCLC患者，均接受度伐利尤单抗单药作为三线及三线以上治疗，结果显示，在PD-L1表达≥25%的患者中，2个队列的疗效相似，ORR分别为12%和16%，中位PFS分别为1.9个月和3.3个月，中位OS分别为13.3和10.9个月。提示对于EGFR/ALK-TKIs耐药的PD-L1阳性患者来说，ICIs单药治疗也可能是一种有效选择。WJOG8515L研究比较了纳武利尤单抗单药与培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKIs治疗失败且未经含铂化疗的NSCLC患者的疗效及安全性，研究未达到主要终点。此外，与培美曲塞和卡铂比较，纳武利尤单抗单药治疗并未改善疗效，中位PFS分别为1.7和5.6个月(HR＝1.92，P＝0.001)，ORR分别为9.6%和36.0%，两组OS相近(中位OS分别为20.7和19.9个月，HR＝0.884，P＝0.517)。以上研究结果提示，ICIs单药治疗并不适用于EGFR-TKIs治疗失败且未经含铂化疗的患者，而对于EGFR-TKIs耐药后多线治疗的患者，不同研究中ICIs单药治疗的疗效分析结果不一致，总体疗效有限。

目前针对耐药的EGFR突变患者，免疫治疗研究纳入的主要为EGFR敏感突变患者，多项研究分析了常见EGFR敏感突变亚型与ICIs疗效获益的关系，一项真实世界研究中观察到EGFR L858R突变患者比EGFR 19 del突变患者更容易从ICI治疗中获益。但是CT18研究显示EGFR突变亚型与ICIs疗效无关。此外，也有研究探索了免疫相关生物标志物与ICIs治疗获益的关系，一项真实世界研究显示，PD-L1高表达与ICI治疗获益相关，但CT18研究及另一项真实世界研究显示PD-L1表达水平与ICIs疗效无关。BGB-A317-2001-IIT研究显示，基线循环游离DNA(cell-free DNA, cfDNA)阳性患者对比ctDNA阴性患者PFS获益不佳，进一步分析不同耐药机制与疗效的相关性，结果显示，在EGFR依赖耐药突变患者、旁路激活耐药患者和耐药机制不明的3类患者中ICIs治疗的疗效差异无统计学意义。还有多项真实世界研究回顾性分析了临床特征与ICIs治疗获益的关系，一致显示ICIs联合治疗获益大于ICIs单药治疗，EGFR-TKIs耐药后尽早应用ICIs治疗获益大于后线治疗，前线TKIs治疗的PFS与耐药后ICIs治疗获益呈正相关。综上，针对EGFR-TKIs耐药后ICIs治疗优势人群选择的初步探索结果存在争议，目前尚无明确的生物标志物及临床特征指导临床实践。

(二)ALK融合

ALK融合是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。ALK融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6%，其中在肺腺癌中的发生率为6.6%~9.06%。由于ALK融合患者有多款可选择的靶向治疗药物，且靶向治疗的疗效突出，因此ALK融合又被称作"钻石突变"。晚期伴ALK融合的NSCLC一线标准治疗为ALK-TKIs，第一代ALK-TKIs(克唑替尼)一线治疗失败后可以换用第二代ALK-TKIs(包括阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼)，第二代TKI一线治疗失败或第一代或第二代TKIs治疗均失败后可以换用第三代TKIs(洛拉替尼)；而对于TKIs治疗均失败的患者治疗选择有限，标准治疗为含铂双药化疗。因此，针对伴有ALK融合的NSCLC患者，也有研究探索其是否可以从免疫治疗中获益，但受限于患者比例较低，相关研究较少。

1．初治ALK融合患者

(1)初治ALK融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：针对4017例驱动基因阳性NSCLC的TMB评估显示，与其他驱动基因阳性患者TMB水平(EGFR敏感突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n＝732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n＝2240)比较，ALK融合患者的TMB水平最低(中位值为1.7 mut/Mb，n＝194)，提示ALK融合肿瘤免疫原性较低。尽管临床前研究显示，EML4-ALK融合可以通过调节PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路诱导PD-L1表达，但临床肿瘤标本检测却未观察到一致的结果。一项研究对100例ALK融合NSCLC患者的组织学样本进行了PD-L1表达的检测和评估，结果显示，PD-L1表达≥1%和≥50%的比例分别为50%和16%，与驱动基因野生型患者相近。此外，一项针对11例ALK融合NSCLC患者基因表达谱的分析结果显示，ALK融合肿瘤免疫微环境中缺乏CD8^＋T细胞和激活的记忆CD4^＋T细胞。另外一项回顾性研究对39例ALK融合患者和40例EGFR突变患者的肿瘤组织样本进行免疫相关生物标志物表达情况分析，结果显示，ALK融合患者与EGFR突变患者相比，免疫激活性标志物CD3和颗粒酶B表达显著较低(P<0.05)，而免疫抑制性标志物TIM3表达较高。综上所述，初治ALK融合NSCLC的TMB水平低、TME缺乏肿瘤浸润淋巴细胞以及免疫激活性生物标志物表达低等特征提示患者从ICIs治疗中获益的可能性低。

(2)初治ALK融合患者免疫治疗研究进展：多项早期研究探索了ICIs和ALK-TKIs联合使用的疗效与安全性。CheckMate 370队列E探索了纳武利尤单抗和克唑替尼联合治疗未经治ALK融合NSCLC，因肝脏不良反应研究提前终止入组，研究纳入的13例患者中有5例(38%)患者出现严重的肝不良反应并导致治疗终止，其中2例患者因肝不良反应死亡。一项ⅠB期临床试验探索了塞瑞替尼联合纳武利尤单抗治疗ALK融合NSCLC的安全性及有效性，研究入组了36例患者(初治患者16例和ALK-TKIs经治患者20例)，结果显示，联合治疗显示一定的抗肿瘤活性但疗效提升有限，初治组和经治组患者的ORR分别为83%和50%。该研究也同样观察到联合治疗与多种不良反应增加相关，主要为皮疹、谷氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高以及脂肪酶升高，安全委员会认为该研究探索的纳武利尤单抗联合塞瑞替尼450 mg/d和300 mg/d的两种剂量方案均存在安全性风险。另一项ⅠB期临床试验探索了阿来替尼联合阿替利珠单抗治疗ALK融合NSCLC的安全性和有效性，研究入组了21例未经治疗的ALK融合患者，结果显示，3级AE和SAE的发生率分别为62%和33%，未报道4~5级AE；尽管联合治疗未增加安全性风险，也未观察到明确的疗效提升，患者的ORR为86%，中位PFS为21.7个月，研究仍在随访中。ICIs和ALK-TKIs联合应用与和EGFR-TKIs联用的结果相似，疗效提升有限，且在多种联合方案中均观察到安全性风险显著增加。

2．耐药的ALK融合患者

(1)ALK-TKIs治疗对免疫相关肿瘤及TME特征的影响：因证据有限，ALK-TKIs治疗对于肿瘤免疫微环境的影响尚不明确。一项研究对8例ALK阳性肺腺癌患者TKIs治疗前后的样本进行了全外显子组测序和转录组测序分析，结果显示，与ALK-TKIs治疗前比较，ALK-TKIs治疗后新抗原负荷(P＝0.0034)和突变负荷(P＝0.0041)均显著降低，提示ALK-TKIs治疗可能降低肿瘤免疫原性；另一方面，ALK-TKIs治疗提升了免疫评分、微环境评分，增加了自然杀伤细胞的激活，但对CD8^＋T细胞无影响。该研究结果提示ALK-TKIs治疗可能对于免疫微环境的调节作用非常复杂。

(2)耐药的ALK融合患者免疫治疗研究进展：由于ALK融合的发生率较低，且ALK-TKIs疗效较好，目前免疫治疗临床证据较少，主要为针对耐药的ALK融合患者的回顾性分析或小样本研究。多项回顾性研究探索了真实世界中ALK融合NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效，纳入的大部分患者既往接受过TKIs治疗且接受ICIs单药治疗，结果显示，ICIs治疗安全性良好，患者的ORR为0~3.6%，中位PFS为2.07~2.34个月，提示耐药的ALK融合患者接受ICIs单药治疗获益有限。一项帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药或ALK-TKI耐药NSCLC的Ⅱ期研究中共纳入7例耐药的ALK融合患者，结果显示，患者的ORR为28.6%，中位PFS和中位OS均为2.9个月，较同研究中耐药的EGFR突变患者获益有限(ORR为42%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月)。以上临床研究结果提示，耐药的ALK融合NSCLC患者从ICIs单药治疗或ICIs联合化疗中获益有限。

(三)其他突变

对于其他驱动基因突变，KRAS突变和BRAF突变的免疫微环境和临床研究探索有相对较为丰富的研究证据，MET14号外显子跳跃突变和HER-2突变也不断有新的回顾性研究证据生成，而对于融合突变，如上文提及的ALK融合以及ROS1融合和RET融合，因发生率较低，靶向治疗疗效较好，目前免疫治疗临床证据仍较为有限，有待进一步的探索和验证。

1．KRAS突变

KRAS属于RAS基因家族，是NSCLC常见的致癌突变基因之一。NSCLC中KRAS基因突变在西方人群中更为常见，发生率为20%~30%，在中国患者中约为8%~12.1%。KRAS突变常发生于其编码蛋白的第12(G12)、13(G13)和61(Q61)位氨基酸对应的密码子，其中G12C突变最为常见，在中国人群中约占总体KRAS突变的29.6%。FDA已批准2种KRAS G12C抑制剂(Sotorasib、Adagrasib)用于治疗既往至少接受过一线系统治疗且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，但目前尚未在国内获批，因此针对KRAS突变患者的治疗主要参考驱动基因阴性NSCLC。目前已有多项基础和临床研究对KARS突变患者免疫微环境特征及免疫治疗的临床疗效进行了探索。

(1)KRAS突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：临床样本检测结果显示，KRAS突变患者具有较高的TMB、PD-L1表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示，与其他驱动基因阳性患者比较，KRAS突变患者的TMB水平较高(中位值为7.8 mut/Mb，n＝2240)，提示KRAS突变肿瘤免疫原性较高。一项纳入了23项研究的荟萃分析通过对5326例患者的组织样本分析，结果显示，KRAS突变患者PD-L1阳性率高于KRAS野生型患者(OR＝1.87，P＝0.0002)。针对其中231例手术患者样本的进一步分析结果显示，与KRAS野生型肿瘤比较，KRAS突变型肿瘤具有更多的T细胞浸润(P＝0.003)和更高的PD-L1＋和TIL＋双阳性比例(P＝0.007)。以上结果显示KRAS突变与肿瘤免疫原性高及炎症性微环境相关，提示KRAS突变NSCLC患者可以潜在地从ICIs治疗中获益。

(2)KRAS突变患者免疫治疗进展：多项探索ICIs单药治疗或联合治疗用于晚期NSCLC一线或后线治疗的Ⅲ期临床试验中，均纳入了KRAS突变患者，回顾性分析显示，无论一线还是后线治疗，KRAS突变患者均能从以ICIs为基础的治疗策略中获益。

ICIs用于后线治疗的研究CheckMate057和OAK分别纳入了62例和59例伴KRAS突变的NSCLC患者，对比多西他赛，接受ICIs单药可以改善OS(HR分别为0.52和0.71)。一线ICIs单药用于PD-L1阳性人群的KEYNOTE-042研究中共纳入了69例伴有KRAS突变的患者，帕博利珠单抗较含铂化疗方案具有更高的ORR(分别为56.7%和18.0%)以及更优的PFS(中位PFS分别为12和6个月，HR＝0.51，95% CI：0.29~0.87)和OS(中位OS分别为28和11个月，HR＝0.42，95% CI：0.22~0.81)。在一线ICIs联合化疗的KEYNOTE-189研究中共纳入了89例伴有KRAS突变的患者，与含铂双药化疗比较，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的PFS获益更多(中位PFS分别为9和5个月，HR＝0.47，95% CI：0.29~0.77)，OS也同样有获益的趋势(中位OS分别为21和14个月，HR＝0.79，95% CI：0.45~1.38)。IMpower150研究中针对225例KRAS突变患者的探索性分析显示，阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇(ABCP组)患者的PFS(中位PFS分别为8.1和5.8个月，HR＝0.42，95% CI：0.29~0.61)和OS(中位OS分别为19.8和9.9个月，HR＝0.50, 95% CI：0.34~0.72)优于贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇(BCP组)患者。2022年美国临床肿瘤协会会议上公布了一项来自FDA的汇总分析，共纳入了12项探索一线免疫治疗的注册临床研究数据，KRAS突变型患者接受ICIs单药或ICIs联合化疗的ORR和OS获益均与KRAS野生型患者相似；在KRAS突变患者中，接受ICIs联合化疗较ICIs单药具有更佳的ORR(分别为46%和37%)和OS获益(中位OS分别为22.4和16.2个月)。一项Meta分析纳入6项Ⅲ期临床研究，分析伴KRAS突变NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效，结果评价包括OS和PFS,汇总分析结果再次验证了KRAS突变NSCLC患者一线(PD-L1≥1% ，ICIs单药；ICIs＋化疗±贝伐珠单抗)、二线(ICIs单药)接受ICIs治疗PFS、OS均有获益。

此外，合并不同共突变对KRAS突变的NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效具有不同的影响，合并TP53突变的患者可能从免疫治疗中获益更多，而合并STK11或KEAP1突变的患者可能预后不佳。一项针对1129例NSCLC患者的荟萃分析结果显示，KRAS突变合并TP53突变患者较KRAS突变TP53野生型患者ORR更高(OR＝2.86，P＝0.002)，进展或死亡风险更低(PFS HR＝0.47，P<0.001)。在IMpower150研究中也观察到一致的现象，KRAS突变患者合并TP53突变较TP53野生型患者PFS和OS均有更优趋势。以上结果提示，KRAS突变伴有TP53共突变的NSCLC患者可以从ICIs治疗中获益，而KRAS突变伴有STK11或KEAP1共突变的NSCLC患者相较于不伴有共突变的患者从免疫治疗中获益相对少。一项大样本回顾性研究共纳入来自于两个独立队列的接受PD-(L)1治疗的1261例晚期肺腺癌患者，结果显示，KRAS伴有STK11共突变较不伴有共突变的患者PD-L1水平更低(中位PD-L1 TPS分别为0和60%，P<0.0001)，接受PD-(L)1单抗的ORR更低(分别为11.6%和32.4%，P<0.0001)。KRAS突变伴有KEAP1突变也有一致的表现，较不伴有共突变的患者，PD-L1表达水平及免疫治疗疗效均更低(中位PD-L1 TPS分别为1%和60%，P<0.0001；ORR为17.8%和29.3%)。尽管以上结果提示KRAS突变伴有STK11或KEAP1共突变的患者可能从免疫治疗当中的获益相对少，但KEYNOTE-189、KEYNOTE-042、IMpower150回顾性分析结果均显示，伴有共突变的患者接受免疫治疗的疗效优于化疗，仍是最佳的治疗方案。在KEYNOTE-189研究中，KRAS突变伴有STK11共突变和伴有KEAP1的患者接受ICIs联合化疗较单纯化疗OS的HR值分别为0.75(95% CI：0.37~1.5)和0.81(95% CI：0.44~1.49)。在KEYNOTE-042研究纳入的PD-L1表达≥1%的人群中，伴有STK11突变和伴有KEAP1突变的患者接受ICIs较单纯化疗OS的HR值分别为0.37(95% CI：0.16~0.86)和0.75(95% CI：0.42~1.35)。IMpower150研究的回顾性分析中，KRAS突变伴有STK11和(或)KEAP1的患者接受ICIs联合化疗联合贝伐珠单抗较化疗联合贝伐珠单抗，PFS(中位PFS分别为6和3.4个月；HR＝0.49，95% CI：0.28~0.84)和OS(中位OS分别为11.1和8.7个月；HR＝0.6，95% CI：0.34~1.03)均有延长。基于以上3项Ⅲ期研究的回顾性分析结果，KRAS突变伴有STK11或KEAP1共突变的患者也能从免疫治疗中获益，应作为优选的治疗策略。

临床前研究提示，KRAS G12C抑制剂具有免疫调节作用，与免疫治疗可能具有协同作用，因此KRAS G12C抑制剂与ICIs联合治疗是热点探索方向。近期有两项早期研究报道了KRAS G12C抑制剂与ICIs联合治疗的安全性和初步疗效数据。CodeBreak100/101研究纳入58例既往未接受过KRAS G12C抑制剂的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者，探索不同剂量的Sotorasib(120~960 mg)联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗导入给药或同步给药的安全性和疗效，在58例疗效可评估的患者中，ORR为29%，DCR为83%，中位OS为15.7个月，联合治疗对比Sotorasib单药未观察到疗效提升，但3~4级TRAE的发生率明显增加，主要表现为肝酶升高。KRYSTAL-7研究Ⅱ期部分纳入75例KRAS G12C突变的初治不可切除局晚期或转移性NSCLC患者，受试者接受了Adagasib联合帕博利珠单抗治疗，在53例疗效可评估的患者中ORR为49%，较Adagrasib单药后线治疗疗效提升有限；在75例患者中，整体安全性良好，3级以上的TRAE发生率为44%。KRYSTAL-7研究Ⅲ期部分(NCT04613596)正在开展，期待该研究结果为KRAS G12C抑制剂与ICIs联合治疗提供进一步的证据。

2．BRAF突变

BRAF基因突变在欧美肺腺癌患者中的发生率约为2%~3%，在中国肺腺癌患者中约为1%~2%，BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变。目前达拉非尼联合曲美替尼已获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC一线治疗(FDA和NMPA批准)，Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为64%，中位PFS为10.9个月，而伴有BRAF非V600突变的NSCLC患者暂无有效的靶向治疗药物，治疗需要参考驱动基因阴性NSCLC。多项基础和临床研究探索了BRAF突变患者免疫微环境特征及免疫治疗临床疗效。

(1)BRAF突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：基于临床样本检测结果显示，BRAF突变患者具有较高的TMB和PD-L1表达水平。4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示，与其他驱动基因阳性患者比较，BRAF突变患者尤其是BRAF非V600E突变患者的TMB水平较高(中位值分别为3.5和9.6 mut/Mb，n分别为118和208)。另外一项真实世界研究纳入了1161例BRAF非V600突变(2类或3类BRAF突变)的NSCLC患者，采集肿瘤组织样本进行TMB分析，结果显示，BRAF非V600突变(2类或3类BRAF突变)的TMB中位值与BRAF V600突变(1类BRAF突变)相比较高。此外，BRAF突变与PD-L1高表达相关。IMMUNOTARGET研究纳入了10例PD-L1状态可评估的BRAF突变患者，其中PD-L1表达≥1%和PD-L1表达≥50%患者的比例分别为70%和56%。一项回顾性研究分别分析了21例BRAF V600E和18例BRAF非V600E突变NSCLC患者的PD-L1表达水平，PD-L1表达≥50%患者的比例分别为42%(8/19)和50%(5/10)。以上结果均提示，BRAF特别是BRAF非V600突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关，提示可潜在的从ICIs治疗中获益。

(2)BRAF突变患者免疫治疗进展：多项回顾性研究探索了BRAF突变晚期NSCLC患者接受ICIs治疗的临床疗效。一项针对2211例NSCLC的回顾性研究纳入了72例BRAF突变患者，14例患者在二线及以后接受了ICIs治疗，ORR为28.6%，中位PFS为2.2个月。一项针对210例接受纳武利尤单抗二线治疗非鳞NSCLC的回顾性分析纳入11例(5%)BRAF突变患者，ORR为9.1%，中位OS为10.3个月，与BRAF野生型患者疗效相似(中位OS为11.2个月)。另一项回顾分析研究纳入了33例BRAF突变NSCLC患者，其中16例接受了ICIs治疗(5例为一线，其余为二线及以上)，ORR为31.25%，中位PFS为11.6个月，中位OS为15.2个月。以上结果提示BRAF突变NSCLC患者可能从免疫治疗中获益，此外，多项回顾性分析进一步评估了BRAF V600E突变和非V600E突变NSCLC患者接受免疫治疗的疗效。IMMUNOTARGET研究中，V600E突变(17例)和非V600E突变(18例)患者的PFS(中位PFS分别为1.8和4.1个月，P＝0.2)和OS(中位OS分别为8.2和17.2个月，P＝0.28)差异无统计学意义。IMAD2研究究中，BRAF队列纳入了44例接受ICIs治疗的BRAF突变患者，其中91%的患者为后线治疗，结果显示，BRAF V600E(26例)和非V600E突变(18例)患者接受ICIs治疗的ORR和PFS疗效相似，ORR分别为26%和35%，中位PFS分别为5.3和4.9个月，1年生存率分别为53.4%和44.0%。另一项研究纳入了29例接受ICIs单药或联合化疗的BRAF突变NSCLC患者，其中10例为一线治疗，19例为后线治疗，BRAF V600E突变(19例)和非V600E突变(10例)的PFS获益相似(分别为7.47和6.0个月，P＝0.198)。以上回顾性研究提示BRAF V600突变和非V600突变的患者接受ICIs治疗获益相似。

3．HER-2突变

HER-2基因组改变包括HER-2突变、HER-2扩增及HER-2过表达，在NSCLC患者中的发生率分别为1.6%~3%、2%~4%和7.7%~15.4%。FDA已批准HER-2抗体偶联药物DS8201用于既往系统治疗标准失败的HER-2突变NSCLC患者，Ⅱ期研究结果显示，ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。DS8201目前尚未在国内获批NSCLC适应证。

(1)HER-2突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：一项回顾性研究分析了122例HER-2突变NSCLC患者的TMB水平及PD-L1表达情况，结果显示，HER-2突变患者中位TMB为5.7 mut/Mb，与未筛选的NSCLC患者比较，差异无统计学意义(P＝0.21)。而HER-2突变患者的PD-L1水平低于未筛选的NSCLC患者(P＝0.006)，其中77% HER-2突变患者的PD-L1表达水平<1%，10%的患者PD-L1表达水平在1%~49%之间，13%的患者PD-L1表达水平≥50%。一项研究比较了HER-2非20外显子插入突变与20外显子插入突变的微环境特征，结果显示，非20外显子插入突变比20外显子插入突变TMB水平(中位值分别为6.2和3.0 muts/Mb, P<0.01)和CD4^＋T细胞在肿瘤间质中的密度均更高(1288.0 mm²和300.5/mm²，P＝0.08)。以上研究结果提示，HER-2突变NSCLC患者TME具有异质性，部分患者表现出炎症性TME特征，但数据较少，仍需进一步探索。

(2)HER-2突变患者免疫治疗进展：多项回顾性研究探索了HER-2突变晚期NSCLC患者接受ICIs治疗的临床疗效。两项回顾性研究分别纳入62例和27例接受一线或后线ICIs治疗的HER-2突变NSCLC患者，后线接受ICIs±化疗的ORR为16%~29%，中位PFS为4~5.3个月，一线接受ICIs联合化疗/单药治疗患者的ORR为52%~56%，中位PFS为6~9.1个月。两项针对中国人群的回顾性分析分别探索了HER-2突变接受一线和后线ICIs治疗对比单纯化疗的疗效差异，后线治疗的回顾性分析纳入52例HER-2基因异常NSCLC患者(主要为HER-2突变)，其中20例患者接受ICIs联合化疗，12例患者接受单纯化疗，结果显示，ICIs联合化疗较单纯化疗显著改善PFS(中位PFS分别为5.70和4.27个月，HR＝0.39, P＝0.003)。一线治疗的回顾性分析纳入了46例接受ICIs联合化疗的患者和83例接受单纯化疗的患者，ICI联合化疗对比单纯化疗ORR有一定提升(分别为28.9%和16.9%)，PFS未达到统计学差异(中位PFS分别为5.20和4.03个月，HR＝0.77, P＝0.20)。此外，有研究提示不同HER-2突变亚型免疫治疗疗效可能存在差异。一项针对37例HER-2突变NSCLC的研究进一步分析了不同HER-2突变亚型接受ICIs单药或联合治疗的疗效差异，结果显示，非20外显子插入突变患者(14例)较20外显子插入突变患者(20例)PFS获益(中位PFS分别为13.2和2.5个月，HR＝0.31，95% CI：0.14~0.71)和OS获益(中位OS为23.3和8.0个月，HR＝0.47，95% CI：0.20~1.14)更多。以上小样本的回顾性研究提示，HER-2突变NSCLC患者可能从ICIs治疗中获益，但治疗线数、ICIs治疗方案以及突变亚型是否影响免疫治疗的获益有待未来更多的循证医学证据的积累。

4．MET基因异常

MET基因的异常主要包括3种形式：MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达，其中MET14外显子跳跃突变在3%~4%的肺癌中发生，尤其在肉瘤样肺癌中更为常见，发生率为8%~30%；MET基因扩增在初治患者中的发生率约为2%~4%，而在EGFR-TKIs耐药患者中为5%~20%，在第二代ALK-TKIs和第三代ALK-TKIs洛拉替尼耐药患者中分别为12%和22%。目前国内已批准赛沃替尼和谷美替尼用于治疗MET14外显子跳跃突变的NSCLC。MET-TKIs一线治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC患者的ORR为66.7%~68%，后线治疗的ORR为41%~51.9%。而对于其他的基因异常尚未有药物获批。

(1) MET基因异常患者免疫相关肿瘤及TME特征：有多项研究探索了MET14外显子跳跃NSCLC的免疫相关肿瘤及微环境特征。一项回顾性研究分析了两个大样本数据库队列中的数据，两个数据库队列中140例TMB可评估的MET14外显子跳跃的NSCLC患者与未筛选的NSCLC患者相比，中位TMB显著较低(队列1的中位值分别为3.8和5.7 mut/Mb，P<0.001；队列2的中位值分别为7.3和11.8 mut/Mb，P<0.001); 111例PD-L1表达可评估的患者PD-L1表达为<1%、1%~49%和≥50%的比例分别为37%、22%和41%。一项回顾性研究收集了126例MET14外显子跳跃的NSCLC患者血液样本并进行RNA测序，结果显示，MET14外显子跳跃NSCLC免疫微环境异质性高，每一亚型都具有独特的转录特征，其中一种亚型显示出免疫激活型特征，表现出较高的T细胞和巨噬细胞浸润以及富集较高水平的MHC Ⅱ信号。以上结果提示，MET14外显子跳跃患者的免疫相关肿瘤及微环境特征异质性高，部分患者表现为炎症性微环境特征。

有研究比较了MET14外显子跳跃和MET扩增的免疫相关微环境差异。一项研究纳入了36例MET14外显子跳跃和191例MET扩增NSCLC患者，结果显示，两组人群PD-L1表达差异无统计学意义，且MET扩增患者中不同扩增水平的PD-L1表达分布相似。

(2)MET基因异常患者免疫治疗进展：多项回顾性研究探索了MET14外显子跳跃NSCLC患者接受免疫治疗的疗效。一项回顾性研究分析了PD-L1表达≥50%的MET14外显子跳跃NSCLC患者一线接受ICIs单药治疗的疗效，研究纳入了24例患者，结果显示ORR为45%，中位PFS为3.5个月，中位OS为12.1个月。另一项回顾性研究纳入了59例MET14外显子跳跃患者，其中22例患者接受了ICIs治疗( 3例患者接受一线单药治疗，19例患者接受后线ICIs±化疗)，结果显示，ICIs治疗与化疗患者的中位OS分别为16和10个月(HR＝0.62，95% CI：0.32~1.22，P＝0.147)。IMMUNOTARGET研究中纳入了23例接受ICIs后线单药治疗的MET14外显子跳跃患者，中位PFS和中位OS分别为4.7和25个月。以上小样本的回顾性研究提示，MET14外显子跳跃突变NSCLC患者可能从ICIs治疗中获益。对于MET基因扩增NSCLC目前免疫治疗证据有限，一项研究纳入了278例MET扩增的NSCLC患者，其中98例患者接受过ICIs治疗(13例接受一线ICIs±化疗，85例接受后线ICIs±化疗)，OS显著优于未接受过ICIs治疗的患者(中位OS分别为19和8个月，P<0.0001)。

对于MET抑制剂和ICI联合，一项Ⅱ期临床研究评估MET-TKI卡马替尼联合ICI治疗初治MET14外显子跳跃NSCLC患者的疗效与安全性，第一阶段安全性导入期纳入31例患者，ORR为38.7%，中位PFS为13.3个月，导致剂量减低/治疗中断的TRAE发生率为80.6%，导致治疗终止的TRAE发生率为35.5%，因耐受性不佳，所有患者均已终止联合方案治疗。此项早期研究结果提示，MET-TKI与免疫治疗联合方案有较大的安全性风险且未能提升疗效，有待进一步的验证。

5．ROS1融合

在东亚人群中，ROS1融合的比例大约占肺腺癌患者的2%~3%。ROS1融合与ALK融合有较高同源性，一线标准治疗为克唑替尼(ORR为71.7%，中位PFS为15.9个月)或恩曲替尼(ORR为67.1%，中位PFS 15.7个月)，对于靶向治疗失败的患者，标准治疗方案为含铂双药化疗联合/不联合贝伐珠单抗。

(1)ROS1融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：ROS1融合的免疫原性较低较低，在一项回顾性分析中，97例ROS1融合患者的中位TMB为2.6 mut/Mb，明显低于ROS1野生型患者(中位值为6.1 mut/Mb，P<0.001)。临床前研究显示，ROS1融合可以通过激活ROS1-SHP2和MEK-ERK信号通路上调PD-L1表达。一项纳入1370例中国NSCLC患者的回顾性研究中，15例患者伴有ROS1融合，其中肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的比例为46.7%，高于驱动基因阴性队列(36.6%，n＝503)。较高的PD-L1表达水平提示ROS1融合NSCLC患者潜在可以从免疫治疗中获益。

(2)ROS1融合患者免疫治疗进展：目前对于ROS1融合NSCLC患者的免疫治疗尚缺乏前瞻性研究证据。一项纳入184例ROS1阳性NSCLC患者的多中心回顾性研究中，28例患者接受了ICIs单药治疗，ORR为13%，至治疗停止时间(time to treatment discontinuation, TTD)为2.1个月；11例患者接受了ICIs联合化疗，ORR为83%，TTD为10个月。该回顾性研究提示ROS1融合患者可能从ICIs中获益，且接受ICIs联合化疗可能会有更多获益，仍需要更多研究验证。

6．RET融合

RET基因改变包括RET突变和RET融合，在肺癌中主要发生RET融合，RET融合在肺腺癌中的发生率约为1%~2%。具有RET抑制活性的多靶点激酶抑制剂疗效不佳，而选择性抑制剂近年来在肺癌治疗中取得了重大突破，国内目前已批准选择性抑制剂普拉替尼、赛普替尼用于治疗RET融合NSCLC。RET抑制剂一线治疗伴RET融合NSCLC的ORR为73%~87.5%，后线治疗ORR约为61%。

(1)RET融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：RET融合突变与其他融合突变一样，表现出免疫原性较低的特征。一项回顾性研究分析了129例RET重排肺癌患者的组织样本，TMB中位值为5.8 mut/Mb，与ALK融合(中位值6.5 mut/Mb)和ROS1融合(中位值4.3 mut/Mb)相似，显著低于驱动基因阴性NSCLC(中位值为13.7 mut/Mb)。对20例患者进行PD-L1表达检测，PD-L1表达≥50%、1%~49%和<1%的比例分别为25%、45%和30%。另一项回顾性研究纳入了伴有RET融合的15例女性NSCLC患者和8例男性NSCLC患者，结果显示，女性PD-L1高表达比例(33.3%)高于男性(0，P＝0.039)，且PD-L1表达可能与不同的融合突变亚型有关，女性患者中所有PD-L1高表达的患者均伴有KIF5B-RET融合突变。该研究提示，不同RET融合突变亚型可能具有不同免疫微环境特征，仍有待大样本数据的进一步验证。

(2)RET融合患者免疫治疗进展：一项回顾性研究纳入了75例RET融合NSCLC患者，其中15例患者接受免疫联合化疗治疗，大部分为二线治疗，ORR为33.3%，中位PFS为6.6个月。另外一项回顾性研究中纳入了11例接受免疫治疗的RET融合NSCLC患者，4例为一线治疗，7例为后线治疗，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为2.5个月，与接受化疗患者的PFS(中位PFS为3.5个月)差异无统计学意义。其他小样本回顾性研究数据提示，RET融合NSCLC患者使用ICIs单药治疗的总体应答不佳，ORR为0~7.7%，中位PFS为2.1~3个月 。由于样本量有限，免疫治疗在RET融合NSCLC人群中的疗效还需要进一步验证。

对于ROS1融合和RET重排患者接受免疫治疗的医学证据有限，如果靶向药物可及应优先使用靶向治疗，是否推荐使用ICIs治疗未达成一致性结论，有待更多临床研究提供依据。

1．免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE)概述：

irAE可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统。皮肤、消化道、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见，心血管、血液、肾脏、神经和眼部不良反应相对少见。多数irAE为轻中度，偶尔会发生危及生命的irAE，可致严重后果，需高度重视和积极防治。

2017年至今，已有多部指南发布了irAE的处理原则。irAE的处理需依据分级进行：除外某些神经、血液和心脏不良反应外，1级不良反应可在密切监测下继续使用ICIs；2级不良反应需考虑暂停用药，直至症状和(或)实验室指标恢复至1级或更低，可酌情考虑使用糖皮质激素；3级不良反应需暂停使用ICIs，并同时开始高剂量糖皮质激素治疗；4级不良反应需要永久停止使用ICIs。由于irAE涉及多个器官，如果患者出现irAE，鼓励与相应疾病的亚专科专家密切探讨。复杂案例或多系统irAE的管理，可能需要转诊至三级医疗中心。

伴有高危因素如自身免疫性疾病、活动性感染、慢阻肺的NSCLC患者接受ICIs治疗的安全性风险可能高于其他患者，在治疗决策时应充分考虑患者的综合情况，权衡利弊，治疗过程中也需要持续密切关注基础疾病或感染控制情况。

ICIs临床治疗应用过程中应关注超进展(hyper-progressive disease，HPD)现象，并进行及时干预。HPD现象也存在于化疗和靶向治疗中，其发生率较低，未引起广泛的临床关注。NSCLC在接受ICIs单药治疗后，HPD的发生率采用不同的判定方法，结果为6%~25%不等。目前免疫治疗HPD的发生机制和相关因素未被完全阐明，有研究提示HPD的发生可能与MDM2基因家族扩增、高龄、血浆乳酸脱氢酶水平高和肝脏转移相关。一项纳入406例接受ICIs治疗NSCLC患者的回顾性研究显示，HPD发生率为13.8%，其中16例伴EGFR突变的NSCLC患者均未发生HPD。而另一项回顾性分析显示，HPD组和非HPD组之间的EGFR突变率(分别为25.8%和19.8%)差异无统计学意义(P＝0.439)。对于HPD的机制和预测标志物仍然有待进一步研究验证。

2．靶向治疗联合ICIs治疗的安全性管理：

ICIs与不同靶向药物联用的安全性风险存在差异。在与EGFR-TKIs联用时，与吉非替尼联用可致肝不良反应显著增加，与奥希替尼联用可致肺不良反应显著增加，与厄洛替尼联用时整体安全可耐受。在与ALK-TKIs联用时，与克唑替尼联用可致肝不良反应显著增加，与塞瑞替尼联用可致3~4级皮疹发生率显著增加，与阿来替尼联用目前未见安全性风险显著提升。尽管部分联合方案未观察到安全性风险增加，但由于其疗效有限，因此临床中不推荐EGFR-TKIs或ALK-TKIs与ICIs联合使用。

KRAS G12C抑制剂与ICIs联合使用的早期研究结果显示，CodeBreak100/101研究中Sotorasib联合ICIs较Sotorasib单药≥3级TRAE的发生率明显增加，主要表现为肝酶升高，KRYSTAL-7研究Ⅱ期部分Adagrasib联合ICIs ≥3级TRAE的发生率为44%，整体可耐受，有待于正在开展的Ⅲ期研究对疗效和安全性进行进一步验证。MET-TKI与ICI联合的一项Ⅱ期研究观察到导致剂量减低/治疗中断的TRAE发生率80.6%，导致治疗终止的TRAE发生率为35.5%，因联合方案耐受性不佳，所有患者均已终止联合方案治疗。IMspire150研究是一项针对BRAF V600突变黑色素瘤的Ⅲ期研究，探索在双靶向治疗(BRAF抑制剂维莫非尼和MEK抑制剂Cobimetinib)的基础上进一步联合阿替利珠单抗一线治疗的疗效和安全性，结果显示，双靶联合阿替利珠单抗安全性良好，3~4级TRAE的发生率分别为79%和73%，严重的TRAE发生率分别为33%和29%。目前尚未有BRAF靶向治疗联合ICIs在NSCLC中的研究结果。多项HER-2抗体药物偶联物(NCT04686305、NCT04042701、NCT04278144、NCT05482568、CTR20222247)联合ICIs用于治疗NSCLC的研究正在进行中。综上，其他靶向药物和免疫治疗的联合进一步探索需要重点关注安全性。

3．靶向治疗耐药后使用ICIs治疗的安全性管理：

多项研究证实，EGFR-TKIs耐药后，免疫单药、免疫联合含铂化疗、免疫联合化疗和抗血管药物的总体耐受性良好，不良反应谱与驱动基因阴性NSCLC相似。ATLANTIC研究结果显示，接受度伐利尤单抗单药治疗后，EGFR＋或ALK＋患者的不良反应与EGFR-和ALK-患者一致(≥3级TRAE发生率分别为6%和9%，irAE发生率分别为13%和10%，≥3级irAE发生率分别为1.0%和2%)。OREINT-31和ORIENT-11研究分别探索了信迪利单抗联合化疗用于耐药EGFR突变和初治驱动基因阴性非鳞状NSCLC的疗效及安全性，两项研究中安全性基本一致。IMpower150研究的EGFR突变亚组分析中，阿替利珠单抗联合化疗及贝伐珠单抗治疗患者的不良反应与整体人群一致(≥3级TRAE发生率分别为63.6%和59.5%，SAE发生率分别为36.4%和44.3%)。ICIs联合含铂双药化疗和贝伐珠单抗对比ICIs联合化疗≥3级AE及SAE均有所升高，治疗中断发生情况增加，IMpower150研究中的ABCP组因AE导致的治疗中断达42%，远高于ACP组(13.6%)和BCP组(16.3%)。

EGFR-TKIs治疗失败后序贯使用ICIs整体安全性良好，但为了避免EGFR-TKIs与ICIs可能的叠加不良反应，在使用ICIs前需设置EGFR-TKIs的洗脱期，使EGFR-TKIs药物蓄积从患者体内充分清除。然而临床研究中EGFR-TKIs洗脱期的时间目前并无共识，一般有2种方式进行洗脱：一种为固定洗脱期时间，如1~2周；另一种方式根据EGFR-TKIs半衰期确定洗脱时间，如2~4个药物半衰期；不同的EGFR-TKIs半衰期存在一定差异，如埃克替尼为6 h，阿美替尼、厄洛替尼、阿法替尼为30~37 h，吉非替尼和奥希替尼均为48 h，而达可替尼半衰期长达70 h。EGFR-TKIs耐药后免疫治疗应用需要关注洗脱期，洗脱期的选择需参考临床研究经验，并综合患者情况进行个体化的调整，如患者的疾病进展情况、EGFR-TKIs治疗不良反应的恢复情况，以平衡患者安全性与疗效获益。

ICIs治疗后序贯EGFR-TKIs，需要密切关注迟发性irAE和间质性肺炎的发生。一项来自于纪念斯隆-凯特琳癌症中心的回顾性研究纳入126例序贯接受ICIs和EGFR-TKIs的NSCLC患者，在41例ICIs治疗后接受奥希替尼治疗的患者中，6例(15%)发生了严重irAE(G3级肺炎4例，G3级肠炎1例，G4级肝炎1例)，irAE的发生随着治疗间隔延长有降低趋势，ICIs结束后<3个月、3~12个月及>12个月开始奥希替尼治疗的患者irAE发生率分别为24%、13%和0。另一项回顾性研究也显示，ICIs后序贯EGFR-TKIs存在较高的安全性风险，70例接受过EGFR-TKIs和纳武利尤单抗的患者中，有18例患者发生了间质性肺炎，所有患者均在纳武利尤单抗治疗后接受了EGFR-TKIs治疗。以上证据显示，针对EGFR突变患者，在ICIs治疗后给予TKIs治疗，存在非预期严重irAE发生的风险，治疗过程中应密切关注。

ICIs治疗后序贯KRAS G12C抑制剂需要格外关注肝不良反应。一项来自于法国的回顾性研究纳入了102例接受过Sotorasib治疗的患者，48例患者在Sotorasib治疗的前一线治疗中接受了ICI(ICI序贯组)，其余54例患者中(非ICI序贯组)，83.3%接受过免疫治疗，结果显示，ICIs序贯组中，45例患者发生了≥3级的TRAE，31例为肝不良反应，非序贯组中12例患者发生了≥3级的TRAE，7例为肝脏不良反应；进一步分析显示，ICIs和Sotorasib治疗间隔超过90 d，≥3级肝炎发生率较间隔<90 d的患者显著降低(分别为12%和36%，P<0.05)。

2018年首个PD-1单抗在国内获批用于NSCLC治疗开启了中国肺癌免疫治疗元年，后续有多个PD-1/PD-L1单抗陆续获批不断丰富NSCLC免疫治疗临床选择，且随着医保覆盖免疫治疗的临床应用也更加广泛，免疫治疗在晚期NSCLC患者的临床管理中已占据重要地位。而对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗特别是少见突变，机制和临床探索均还处于相对初期的阶段，临床证据的不断积累为临床实践提供更多指导依据。专家组在已有共识的基础上，结合新增循证医学证据和临床实践经验，持续对共识进行更新，更好地为驱动基因阳性NSCLC患者的临床诊疗提供规范化引导。

对于驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的应用还有很多问题有待进一步研究探讨。首先，对于EGFR突变TKIs耐药患者，多种治疗策略均观察到良好的抗肿瘤活性，如何细分人群匹配最佳的治疗策略，实现精准治疗，是未来重要的探索方向。分子标志物的进一步挖掘，高级别循证医学证据生成及临床实践经验的积累都将为该人群治疗策略优化提供有力支持。其次，对于少见和罕见突变的免疫治疗愈发受到关注，目前已有一定循证医学证据积累，但以小样本回顾性研究为主，仍需要高级别证据，且有研究提示不同的突变亚型肿瘤免疫微环境特征也存在差异，更多转化医学和真实世界临床数据的积累将会提供更多的证据支持。再次，驱动基因阳性患者接受ICIs治疗后HPD的产生机制、易发人群和应对策略值得深入探索。希望将来有更多的证据来回答这些临床问题，专家组也会不断更新和丰富此项共识，以更好地反映驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床治疗理念的不断更新及临床实践的快速发展。

参考文献略。

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