Ⅰa~Ⅲb期宫颈癌肺转移患者的临床病理特征和预后影响因素

刘红, 张国楠, 罗敏, 等. Ⅰa~Ⅲb期宫颈癌肺转移患者的临床病理特征和预后影响因素[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):340-347. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211230-00984.

 摘   要 

目的

探讨宫颈癌患者治疗后肺转移的临床病理特征及预后影响因素。

方法

回顾性分析四川省肿瘤医院2007年1月至2020年12月收治的191例Ⅰa~Ⅲb期(2009年国际妇产科联盟分期)宫颈癌肺转移患者的临床病理资料，生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，预后影响因素分析采用Cox回归模型。

结果

191例宫颈癌肺转移患者中，134例(70.2%)患者肺转移为随访检查时发现，57例(29.8%)患者有临床症状(咳嗽、胸痛、气短、咯血及发热)。全组患者从宫颈癌初始治疗到发现肺转移的时间为1~144个月，中位时间为19个月。宫颈癌肺转移后患者的2年和5年生存率分别为32.3%和17.6%。单因素分析显示，宫颈癌大小、淋巴结转移情况、宫颈癌手术后切缘阳性、宫颈癌治疗后无疾病间隔时间、是否同时伴有其他部位转移、肺转移灶数目、单侧或双侧肺转移、肺转移最大径、肺转移治疗方式与患者预后有关(均P<0.05)。多因素分析显示，肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立影响因素(均P<0.05)。

结论

宫颈癌患者随访时应重视胸部CT检查，警惕发生治疗后肺转移的可能性。肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立因素。对于宫颈癌治疗后肺转移的患者，手术治疗是有效的治疗方式，需严格掌握手术适应证，对于不适合肺转移病灶切除术的患者采取化疗+放疗的补救治疗措施仍是值得推荐的选择。

【关键词】宫颈肿瘤；肺转移；治疗；预后

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。2018年全球癌症统计数据报告显示，2018年大约有57.7万宫颈癌新发病例和31.1万宫颈癌死亡病例，占女性恶性肿瘤相关死亡的7.5%。尽管早期或局部晚期宫颈癌通过适当的治疗预后良好，但转移性宫颈癌尚无标准治疗方案，其中位生存时间为8~13个月。

宫颈癌的转移方式主要是局部浸润扩散与淋巴途径转移，晚期也可通过血液循环转移，宫颈癌肺转移较为常见，但宫颈癌肺转移的临床病理特征及宫颈癌治疗后肺转移预后相关因素的报道很少见，本文将对四川省肿瘤医院2007年1月至2020年12月收治的191例宫颈癌肺转移患者的临床病理资料及对其预后的影响因素进行分析，以探讨宫颈癌患者治疗后肺转移的临床病理特征及宫颈癌肺转移患者预后的影响因素。

资料与方法

1．临床病理资料：

回顾性分析四川省肿瘤医院2007年1月至2020年12月收治的Ⅰa~Ⅲb期[2009年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期标准]191例宫颈癌肺转移患者的临床病理资料，191例宫颈癌肺转移患者包括外院宫颈癌初治后在我院进行后续治疗的患者。宫颈癌治疗后肺转移诊断均经肺穿刺和(或)手术病理检查确诊或CT和(或)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET－CT)证实。排除标准：(1)临床资料及数据不完善；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)初诊时发现肺转移。

2．随访及指标定义：

采用门诊复查和电话随访的方式对患者进行随访，随访截至2021年7月31日。无疾病间隔时间(disease free interval, DFI)定义为从最初宫颈癌治疗结束至首次发现肺转移的时间。肺转移后补救治疗的疗效评估采取WHO实体瘤治疗疗效评价标准，完全缓解(complete response, CR)指肿瘤完全消失；部分缓解(partial response, PR)指最大肿瘤长径缩小50%以上或病灶数目减少50%至少持续1个月且没有新发病灶；疾病稳定(stable disease, SD)指最大肿瘤长径缩小50%以下；疾病进展(progressive disease, PD)指最大肿瘤长径增大25%以上或发现新发病灶。临床上以CR、PR占患者数的比例为代表有效率，以CR、PR和SD占全组患者数的比例为疾病控制率。宫颈癌治疗结束后患者的随访时间为4~160个月，中位随访时间为33个月；肺转移后随访时间范围1~89个月，中位随访时间为14个月。全组患者均获得随访。

3．统计学方法：

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，预后影响因素分析采用Cox回归模型。检验水准为α＝0.05。

结  果

1．宫颈癌肺转移患者初始治疗宫颈癌时的临床病理特征：

全组患者年龄为20~78岁，中位年龄为49岁；>35岁179例，≤35岁12例；Ⅰ期50例，Ⅱ期98例，Ⅲ期43例；宫颈鳞状细胞癌(鳞癌)157例，非鳞癌34例(包括宫颈腺癌25例，腺鳞癌2例，神经内分泌癌6例，透明细胞癌1例)；高中分化56例，低分化135例；宫颈肿瘤长径>4 cm 106例，≤4 cm 85例。93例患者的宫颈癌治疗采用以宫颈癌根治术为主的治疗，其中单纯手术6例，术后单纯放疗的5例，单纯化疗的11例，术后辅助放疗+化疗46例，术前新辅助化疗+术后辅助治疗者25例。术前新辅助治疗多采用以紫杉醇+卡铂、博来霉素+顺铂+长春新碱化疗为主的方案；术后辅助放疗常规为全盆照射50 Gy分25次完成，腔内后装放疗10 Gy分2次完成，若有腹主动脉旁淋巴转移采取腹主动脉旁延伸野照射，同步增敏化疗多选择以铂类为主单药周疗；化疗多采取紫杉醇+顺铂或卡铂、氟尿嘧啶+顺铂或卡铂、多西他赛+顺铂或卡铂的联合化疗方案，每3周1次。98例患者的治疗方案以根治性同步放化疗为主。93例接受宫颈癌根治术的患者，手术病理证实盆腔淋巴结转移44例，盆腔淋巴结转移未转移49例；间质浸润>1/2 78例，≤1/2 15例；有淋巴脉管间隙浸润60例，无淋巴脉管间隙浸润33例；宫旁浸润11例，无宫旁浸润82例；宫旁及阴道切缘阳性7例，切缘阴性86例。

2．宫颈癌治疗后肺转移的临床病理特征：

191例宫颈癌肺转移患者134例(70.2%)无明显临床症状(在随访时影像学检查发现)，57例(29.8%)患者表现为咳嗽、气紧、胸痛、咯血及发热。从宫颈癌初始治疗到发现肺转移的时间为1~144个月，中位时间为19个月。肺转移数目≤3个63例，>3个128例；单侧肺转移64例，双侧肺转移127例；肺转移时同时有局部复发12例，合并其他部位转移(如锁骨上淋巴结、纵隔、膀胱、骨、肝脏、腹主动脉旁淋巴结、腹股沟淋巴结转移、脑转移等)57例，局部复发同时伴其他部位转移者4例。肺转移最大径≤3 cm 144例，>3 cm 47例；宫颈癌治疗后肺转移DFI≥12个月119例，DFI<12个月72例。肺转移后未治疗23例；单纯化疗85例(由于本研究的时间较长，采用多种化疗药物给药，化疗方案包括紫杉醇类+铂类、吉西他滨+铂类、伊立替康+铂类、博莱霉素+铂类+依托泊苷、氟尿嘧啶+铂类、异环磷酰胺+依托泊苷、培美曲塞+铂类等)，每3~4周1个周期，化疗周期数1~8个不等；单纯放疗者11例；放疗联合化疗45例(放疗采用Χ刀放疗或适型调强放疗)；手术治疗(肺叶切除术)+术后辅助治疗27例。部分患者采取联合抗血管生成治疗或免疫治疗，抗血管生成治疗36例，免疫治疗4例，抗血管生成治疗+免疫治疗7例，药物包括贝伐单抗、阿帕替尼、信迪利单抗、帕博利珠单抗。肺转移患者在随访过程中死亡134例，存活57例。

3．预后：

宫颈癌治疗后肺转移患者的2年生存率为32.3%，5年生存率为17.6%。肺转移发生后，手术+术后辅助治疗27例[CR 14例，PR 6例，PD 7例，有效率为74.1%(20/27)，疾病控制率为74.1%(20/27)]，单纯放疗11例[CR 0例，PR 3例，SD 2例，PD 6例，有效率为27.3%(3/11)，疾病控制率为45.5%(5/11)]，单纯化疗85例[CR 0例，PR 18例，SD 25例，PD 42例，有效率为21.2%(18/85)，疾病控制率为50.6%(43/85)]，化疗+放疗45例[CR 3例，PR 17例，SD 13例，PD 12例，有效率为44.4%(20/45)，疾病控制率为73.3%(33/45)]。

4．预后影响因素分析：

单因素分析显示，宫颈癌大小、淋巴结转移情况、宫颈癌手术后切缘阳性、宫颈癌治疗后DFI、是否同时伴有其他部位转移、肺转移灶数目、单侧或双侧肺转移、肺转移最大径、肺转移治疗方式与患者预后有关(均P<0.05； 表1 ， 图1～9 )。多因素分析显示，肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是预后独立影响因素(均P<0.05， 表2 )。

讨  论

宫颈癌远处转移以淋巴结、肺等为主要转移部位，宫颈癌肺转移发生率为4.16%~7.7%。本文中从宫颈癌初始治疗到发现肺转移的时间为1~144个月，其他文献报道为2~46个月。由于许多肺转移患者没有特殊症状，肺转移可以在随访期间的任何时间发生，本文中间隔时间最短的在宫颈癌治疗后1个月发现，最长的为144个月，因此宫颈癌治疗结束后需要定期和长期的胸部检查。肺转移的发生率与发病时临床分期的关系尚未明确，本研究中发生肺转移的患者最初临床分期为Ⅰ期50例(26.2%，50/191)，Ⅱ期98例(51.3%，98/191)，Ⅲ期43例(22.5%，43/191)，结果显示，肺转移的发生与最初宫颈癌临床分期无关，与其他文献报道相似。相比之下，Imachi等报道宫颈癌晚期患者肺转移的发生率升高。

本研究中，宫颈癌根治术后发生肺转移的中位时间为19个月。单因素分析显示，宫颈癌>4 cm、淋巴结转移、手术切缘阳性的患者发生肺转移的中位生存时间短于宫颈癌≤4 cm、淋巴结转移阴性、手术切缘阴性的患者。有研究证实宫颈癌术后肺转移发生的高危因素为肿瘤长径>4 cm、病理类型为非鳞癌和盆腔淋巴结转移。低分化癌的患者肿瘤恶性程度较高，具有更强的生长和侵袭能力，患者更容易出现复发和转移。

肺转移瘤除了原发肿瘤的症状外，大多数没有特殊的临床症状，70.2%(134/191)的患者在门诊随访时影像学检查发现，29.8%(57/191)的患者可表现为咳嗽、气紧、胸痛、咯血、发热、呼吸困难等。因此，宫颈癌患者在治疗后的随访中，应重视肺部检查，常规胸片和CT随访或PET－CT可以早期发现肺转移灶，X线平片由于分辨力较低，对心隔后区病变或者较小的隐匿性病变检出率不高，易漏诊。由于CT断层扫描的特点和较高的分辨力，被认为是发现肺转移瘤的最有效手段，理论上CT可以检出0.5 mm的小结节，当扫描层厚为5 mm时，CT检测小结节的灵敏度为65%。国外荟萃分析资料显示，PET－CT检查诊断恶性肺结节的灵敏度和特异度分别为93.9%和85.8%，但PET－CT检查价格昂贵，在基层医院难以普遍使用，不宜作为常规检查手段。肺转移瘤的典型影像学X线表现为转移瘤好发于中下肺野，边界清楚、外周性结节，孤立或多发，不伴线状致密影，CT多数表现为双肺广泛性多发、大小不一、密度均匀、轮廓清晰的圆形或类圆形病灶，部分表现为孤立的转移灶，需区分肺部转移灶、原发肺癌和良性肿瘤。CT引导穿刺活检有助于鉴别良性或恶性结节，也可表现为两肺广布粟粒样结节。PET对肺转移病灶具有较高的灵敏度，是早期监测和发现肺转移的重要手段，但PET检测长径<1 cm肺转移病灶时灵敏度不足，因此对于病灶较小者推荐结合PET和薄层CT。

对于源自宫颈癌的肺转移患者，可采用手术、放疗、化疗或放化疗治疗，并为部分患者提供生存优势，然而，患者的总体反应率并不令人满意。既往普遍认为一旦发生肺转移即为肿瘤晚期，是手术治疗的禁区，但近年来，国内外许多学者注意到了外科手段治疗肺转移瘤的潜在优势。本研究中采取肺转移手术治疗者27例，其中CR 14例，PR 6例，有效率达74.1%，获得了良好的治疗效果。国际肺转移瘤登记组织对欧美18个中心共5 206例肺转移瘤切除的患者进行回顾性分析，结果表明，肺转移瘤的可切除性是生存率最重要的影响因素，完全切除者5年生存率为36%，不完全切除者仅为13%，完全切除的患者中有53%出现再次复发，再次接受转移癌切除者预后优于未再手术者。美国胸外科医师协会也发布了针对肺转移瘤的专家共识。肺切除术可为部分宫颈癌肺转移患者提供良好的生存优势，但需严格掌握手术适应证。国外学者于20世纪90年代提出了肺转移瘤手术适应证：(1)原发肿瘤得到局部控制；(2)未合并胸外其他器官转移；(3)肺部转移瘤能够完全切除；(4)无其他有效的治疗方法；(5)能耐受肺部肿瘤切除术。研究报道显示，手术切除现在不仅适用于单侧肺转移患者，也适用于双侧肺部病变，切除肺肿块的数量不影响预后，而肺部肿块的可切除性与良好的预后相关。就手术而言，基本原则是尽可能完整切除转移灶、尽量多的保留肺组织，以提高患者生存率以及改善生存质量。大多数的转移灶位于外周，易于行楔形切除，部分深部的转移灶无法行楔形切除术的可行肺段切除、肺叶切除等，但应慎重行全肺切除。

本研究中肺转移手术后进展的7例患者中有6例患者肺转移出现在宫颈癌治疗结束后12个月以内，在肺转移手术后很快出现其他部位的远处转移。有研究显示，对于转移瘤数目≤2个、宫颈局部病灶控制不伴其他远处转移、DFI>12个月、病理类型为鳞癌的患者，经外科手术切除肺转移瘤，患者5年生存率可达42.2%。因此对于原发瘤治疗后较早出现的肺转移癌，其恶性程度高，可能很快会出现肺以外其他部位转移灶，手术应慎重考虑。

然而手术仅适用于局限性肺转移的治疗，并且大部分患者不适合行手术治疗，因此化疗仍然是其主要治疗方法，但是疗效欠佳。随着放疗技术的不断发展，三维适形放射治疗、体部立体定向放射治疗、螺旋断层放射治疗等精确放疗已经成为不能手术的肺转移患者的主要治疗方法。本研究中单纯放疗者11例，其中PR 3例，SD 2例。

多发性肺转移或合并其他复发部位的患者预后较差，且处理困难，外科手术不适合此类患者，应给予姑息性化疗。化疗包括单药给予氟尿嘧啶或依托泊苷以及联合给药如顺铂+长春花碱+博莱霉素、顺铂+阿霉素+环磷酰胺或依托泊苷+顺铂等。目前，许多临床医师选择以铂类为基础的药物治疗肺转移。据报道，以铂类药物为基础的化疗反应率为26%~67.7%，环磷酰胺和阿霉素的应答率分别为65%和16%~40%。本研究中，患者接受了以铂类药物为基础的联合化疗，单纯化疗的有效率为21.2%，疾病控制率为50.6%，放疗联合化疗的有效率为44.4%，疾病控制率为73.3%。

随着基础研究和临床实践的深入，分子靶向治疗的疗效率有望进一步得到提高。本研究中，患者采取联合抗血管生成治疗36例，免疫治疗4例，抗血管生成治疗+免疫治疗7例，1例患者在肺叶切除术后联合化疗+贝伐单抗治疗8周期后取得CR，随访56个月仍无疾病进展；1例患者采取化疗+放疗+帕博利珠单抗治疗6周期后取得PR，随访51个月仍存活；1例患者采取放疗+信迪利单抗治疗12周期后取得PR，随访49个月仍存活；1例患者采取化疗+贝伐单抗治疗6个周期后取得PR，随访24个月仍存活。由此可见手术、放化疗联合抗血管生成治疗或免疫治疗对于宫颈癌肺转移可取得一定治疗效果，个别患者可获得长期生存。目前化疗联合使用贝伐单抗可改善复发性或转移性宫颈癌的生存，被列为复发、转移性宫颈癌的一线疗法。1例52岁患者基因组分析显示，在原发病灶及肺转移病灶中均有显著的表皮生长因子受体扩增，接受了一线化疗和贝伐单抗联合治疗的无进展生存时间(progression－free－survival, PFS)为4.3个月，随后，患者接受阿帕替尼加化疗的二线治疗和帕博利珠单抗三线治疗，然后采用阿法替尼单药作为四线方案给药，获得了PR，PFS为5.5个月。根据多项临床研究结果，免疫检查点抑制剂单药被用于程序性死亡受体配体1表达阳性或有微卫星高度不稳定、错配修复基因缺陷复发转移性宫颈癌的二线治疗，其客观有效率为12.2%~26.3%。CheckMate－358研究Nivolumab联合lpilimumab治疗复发/转移性宫颈癌的疗效与安全性分析中，入组了23例患者，其中宫颈癌肺转移患者8例，其中1例宫颈癌Ⅱb期肺转移患者，疾病达到CR，治疗结束后7个月没有任何疾病证据。以CpG寡核苷酸作为免疫增强剂的HPV E7肽疫苗在已建立的小鼠皮下异种宫颈癌肺转移动物模型上已证实能诱导肺转移瘤的清除。分子靶向治疗可能是宫颈癌肺转移未来的希望。

本研究中23例患者在宫颈癌发生肺转移后拒绝治疗，未治疗的患者大多在半年内死亡。由此可见宫颈癌肺转移后采取必要的辅助治疗措施能改善患者预后。

单因素分析结果显示，宫颈癌大小、淋巴结转移情况、宫颈癌手术后切缘阳性、宫颈癌治疗后DFI、是否同时伴有其他部位转移、肺转移的数目、肺转移部位及肺转移最大径、肺转移后治疗方式与宫颈癌肺转移患者的中位生存时间有关；多因素分析显示，肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是宫颈癌肺转移患者预后的独立影响因素。

一项关于宫颈癌术后肺转移的临床病理研究显示，肺转移数目(1~3个)、转移灶大小(平均大小2.8 cm)、无淋巴结转移是肺转移患者的重要预后因素。有研究显示，1个或2个转移性肺病灶患者的5年生存率高于3个或4个转移性肺病灶患者。≤3个肺转移灶患者的总生存时间长于肺转移灶>4个的患者。本研究中多因素分析显示，肺转移数目≤3个患者的中位生存时间优于肺转移数目>3个的患者，出现多器官转移的患者预后较孤立肺转移差。

单因素分析显示肺转移后治疗方式也影响其预后。本研究中，肺转移后采取手术治疗患者的生存较其他治疗方式有生存获益，但需严格掌握手术适应证。目前，尚无标准的治疗方案用于宫颈癌肺转移患者。全身治疗以化疗为主，作为一种姑息性治疗，单用化疗生存差。铂类+氟尿嘧啶化疗只有12%的宫颈癌肺转移患者获得CR，患者的3年总生存率和3年无进展生存率分别为17.6%和14.3%。在无其他脏器转移的情况下，手术切除肺部病变是一种有效的方法。研究报告显示，通过切除手术肺转移病灶再进行化疗的肺转移患者5年生存率约为50%。也有学者认为宫颈癌患者随着DFI增加生存率有增加的趋势。

综上所述，对于宫颈癌患者随访时应重视胸部CT检查。肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立影响因素。对于宫颈癌肺转移患者手术治疗是有效的治疗方式，但需严格掌握手术适应证，部分患者可以获得长期生存，对于不适合肺转移病灶切除的宫颈癌肺转移患者采取化疗+放疗的补救治疗措施仍是值得推荐的选择。