利伐沙班预防乳腺癌导管相关血栓前瞻性队列研究中期分析

桑蝶, 范善民, 李诗语, 等. 利伐沙班预防乳腺癌导管相关血栓前瞻性队列研究中期分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 256-262. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231024-00218.

 摘   要 

目的

探讨使用利伐沙班预防乳腺癌深静脉置管化疗患者导管相关血栓（CRT）的疗效和安全性。

方法

采取前瞻性队列研究方法，选择2020年9月至2022年3月在北京市朝阳区三环肿瘤医院接受深静脉置管化疗的乳腺癌患者，治疗组接受利伐沙班抗凝治疗，10 mg 口服1次/d，连续用药1个月；对照组未接受预防抗凝治疗。通过血管超声检查确认CRT的发生情况，组间比较采取χ²检验，CRT形成影响因素分析采用logistic回归分析。

结果

共纳入235例乳腺癌患者，置管总天数共19 035 d，平均置管天数为81 d。对照组118例，CRT发生率为28.0%（33/118）；治疗组117例，CRT发生率为20.5%（24/117），差异无统计学意义（P=0.183）。亚组分析结果显示，外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）165例，CRT发生率为18.2%（30/165），血栓最常见于腋静脉管周（63.3%，19/30）；锁骨下静脉置管63例，CRT发生率为39.7%（25/63），血栓最常见于锁骨下静脉管周（88.0%，22/25）；输液港7例，CRT发生率为28.6%（2/7），位于锁骨下静脉管周及颈内静脉。置管后＜30 d内形成CRT患者占54.4%（31/57），30～＜60 d形成CRT患者占22.8%（13/57），60～＜180 d形成CRT患者占22.8%（13/57）。确诊CRT患者接受利伐沙班抗凝治疗15 mg，每12 h给药1次，口服，共3个月。3个月内血栓消退率为100.0%（57/57），其中＜30 d血栓消退占71.9%（41/57），30～＜60 d为19.3%（11/57），60～＜90 d为8.8%（5/57）。单因素分析显示，锁骨下静脉置管较PICC发生CRT的风险高（P=0.001）；多因素分析显示，置管类型是血栓形成独立影响因素（OR=2.898，95% CI：1.386～6.056，P=0.005）。安全性分析显示，利伐沙班预防CRT过程中无药物相关出血、肝功能损害及骨髓抑制等不良反应。确诊CRT患者在抗凝治疗同时保留深静脉置管，输液顺畅，均按计划完成抗肿瘤治疗，未出现新发血栓和肺栓塞等异常。

结论

利伐沙班预防抗凝CRT发生比例下降，但并未达到统计学意义，需进一步增加样本量观察；利伐沙班治疗CRT疗效与安全性较好，不影响同期化疗。医务人员应针对CRT进行早预防、早发现、早治疗，改善患者的生活质量。

【关键词】乳腺肿瘤；利伐沙班；深静脉置管化疗；导管相关血栓；预防

中国数据显示，乳腺癌占所有新发恶性肿瘤的16.72%（306000例），乳腺癌是15～59岁和60岁以上年龄组女性最常见的恶性肿瘤之一。2023年美国按新增恶性肿瘤病例数和死亡人数估计数显示，女性乳腺癌新发病例数为297790例，女性乳腺癌死亡病例数为43170例。化疗为乳腺癌重要的治疗策略，建立深静脉置管作为输液通路十分必要。然而，导管相关血栓（catheter related thrombosis, CRT）为其常见并发症之一，发生率为1.5%～66%，严重影响患者生活质量。因此，探索如何预防CRT具有重要现实意义。利伐沙班为新型口服抗凝药物，通过直接抑制凝血因子Xa而达到抗凝效果，临床用于治疗静脉血栓。但目前在预防乳腺癌导管相关血栓方面缺少相关研究数据，本研究中我们探讨使用利伐沙班预防乳腺癌深静脉置管化疗患者CRT的疗效和安全性，旨在为乳腺癌血栓防治提供参考依据。

资料与方法

1. 临床资料：本研究为前瞻性队列研究，选择2020年9月至2022年3月在北京市朝阳区三环肿瘤医院住院治疗的乳腺癌患者的病历资料。纳入标准：（1）经病理组织学确诊乳腺癌；（2）接受深静脉置管；（3）年龄为18~＜80岁；（4）主要脏器功能正常；（5）美国东部肿瘤协作组评分0~2分，预期生存时间＞6个月。排除标准：（1）乳腺癌同时合并其他原发恶性肿瘤；（2）既往有静脉血栓病史；（3）利伐沙班过敏患者；（4）有出血倾向患者；（5）基本信息不全患者。本研究经北京市朝阳区三环肿瘤医院伦理委员会批准（批号：SH-20200017）。

2. 研究方案：队列A患者为治疗组，患者在置管后接受预防抗凝治疗：利伐沙班，10 mg，口服 1次/d，连续用药1个月；队列B患者为对照组，未接受预防抗凝治疗。置管前对患者进行四肢血管超声及凝血功能、肝肾功能、血常规检查。通过血管彩色超声确诊CRT，如果发现导管附近血管出现血栓，并考虑与深静脉置管有关，则诊断为CRT，比较两个队列患者置管后6个月内血栓形成情况。诊断CRT的患者抗凝治疗用药方案：利伐沙班15 mg，每12 h给药1次，口服共3个月。

3. 深静脉置管与护理：专业的医护团队进行置管后行胸部X线检查以确定置管位置，229例导管尖端位置正常（T6-T8），5例位于T8以下，1例位于颈内静脉，经二次调整导管尖端于正常位置，每周对置管进行1～2次护理。

4. 评价疗效指标：化疗期间每21 d复查血管超声，观察置管6个月内血栓发生情况，评估利伐沙班预防血栓效果。

5. 不良反应评估：参考美国国立癌症研究所扩大通用不良反应标准4.0版，观察与利伐沙班治疗相关的不良反应。

6. 随访：采用查阅住院病历、门诊病历、或电话联系方式对患者进行随访，随访截至患者置管后6个月（2022年12月31日）。

7. 统计学方法：采用SPSS 25.0软件进行统计分析，非正态分布的计量资料的组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料描述其例数与百分数，组间比较将根据理论频数采用χ²检验、连续校正χ²检验或Fisher确切概率法。影响因素分析采用logistic回归分析。检验水准α=0.05。

结  果

1. 临床病理特征：235例乳腺癌患者，均为女性，年龄24～79岁，中位年龄50岁。含蒽环类化疗方案占51.9%（122/235），非蒽环方案（包括紫杉类、铂类、吉西他滨、艾立布林、靶向药物）占48.1%（113/235），中位化疗周期数为5个周期。治疗组患者（117例）的年龄为26～74岁，中位年龄为52岁；对照组患者（118例）的年龄为24～79岁，中位年龄为49岁；治疗组和对照组患者的年龄差异无统计学意义（P=0.969）。全组患者基线特征见表1。

2. CRT发生情况：235例患者经血管超声诊断57例发生CRT，发生率为24.3%，血栓厚度为0.2～2.4 cm。复查57例血栓患者实验室指标，结果显示，D-二聚体升高26例（45.6%），凝血酶原时间降低2例（3.5%），血小板计数升高4例（7.0%），其中治疗组CRT发生率为20.5%（24/117），中位CRT发生时间为28 d，对照组CRT发生率为28.0%（33/118），中位CRT发生时间为26 d（P=0.183，表2）。在发生CRT的患者中，深静脉置管后＜30 d形成CRT的患者占54.4%（31/57），30～＜60 d形成CRT的患者占22.8%（13/57），60～＜180 d形成CRT的患者占22.8%（13/57）。诊断CRT的患者，接受利伐沙班15 mg，每12 h 给药1次，口服抗凝治疗3个月。3个月内CRT 100.0%消退，其中＜30 d血栓消退者占71.9%（41/57），30～＜60 d血栓消退者占19.3%（11/57），60～＜90 d血栓消退者占8.8%（5/57）。

全组患者置管总天数为19 035 d，平均天数为81 d。57例CRT患者仅有24例（42.1%）存在临床症状，主要表现为置管一侧肢体轻度肿胀或皮肤颜色改变或血栓部位疼痛不适。33例患者（57.9%）无任何临床表现，仅在定期超声检查中发现血栓。57例CRT患者血栓多位于管周，导管功能完好，输液顺畅，未出现新发血栓，无肺栓塞等异常，直至化疗结束移除导管。

3. 不同置管方式与CRT发生情况：外周静脉穿刺中心静脉置管（peripheral inserted central venous catheters, PICC）CRT发生率为18.2%（30/165），血栓发生部位依次为腋静脉管周（63.3%，19/30）、贵要静脉管周（36.7%，11/30）、锁骨下静脉管周（23.3%，7/30）、颈内静脉（3.3%，1/30）；锁骨下静脉置管CRT发生率为39.7%（25/63），血栓发生部位依次为锁骨下静脉管周88.0%（22/25）、颈内静脉24.0%（6/25）、无名静脉管周16.0%（4/25）；输液港CRT发生率为28.6%（2/7），位于锁骨下静脉管周（1例）及颈内静脉（1例），具体情况见表3。亚组分析，从数值上显示，锁骨下静脉置管CRT发生率明显高于PICC置管及输液港，但差异并无统计学意义（表4）。

4. 影响因素分析：单因素分析显示，锁骨下静脉置管较PICC置管CRT发生风险高（OR=2.961, 95% CI：1.559～5.622，P=0.001），多因素分析显示，置管类型为形成CRT的独立影响因素（OR=2.898，95% CI：1.386～6.056，P=0.005）。患者年龄、疾病分期、化疗方案、置管前实验室检查D-二聚体、血清脂蛋白、血红蛋白等与CRT发生均无关（P＞0.05，表5）。

5. 治疗安全性：本研究给予利伐沙班抗凝治疗，全组患者均未出现药物相关性出血、肝功能不全、骨髓抑制等不良反应。诊断CRT患者口服利伐沙班的同时保留深静脉置管，管路输液顺畅，均按计划完成抗肿瘤治疗，移除导管，无新发血栓和肺栓塞等异常。

讨  论

深静脉置管作为肿瘤患者化疗的重要治疗通路，不同置管类型在穿刺部位、护理频次、价格等方面各有优劣，在临床中均普遍应用。然而，因原发肿瘤本身、化疗药物、基础疾病以及导管置入等多种因素，CRT成为常见并发症，且具有治疗时间长、起病隐匿、发生率较高等特点，影响患者生活质量。

利伐沙班预防乳腺癌患者静脉血栓有中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南推荐与文献支持，但并无适应证。既往研究证实利伐沙班治疗恶性肿瘤合并静脉血栓患者的疗效及安全性与低分子肝素一致。2020年美国国家综合癌症网络及CSCO等权威指南推荐，对于中高危血栓风险、活动性肿瘤住院患者，无出血禁忌证，建议给予预防抗凝治疗。实际上，一直以来肿瘤患者在预防静脉血栓方面还存在诸多争议，学者们研究结论不尽相同。在长期的临床实践中，无论是综合医院或是三级肿瘤专科医院对肿瘤相关静脉血栓栓塞症（venous thrombo embolism，VTE）的预防意识仍比较薄弱，中山大学肿瘤医院徐瑞华教授团队2021年对中国主要城市三级医疗机构的研究数据显示，存在VTE高危因素的709例患者中，666例（93.9％）并未接受任何VTE预防，中国肿瘤住院患者的VTE防控存在严重不足，VTE预防措施未能贯彻实施，亟需加强医护人员VTE防控意识，提高VTE防控能力，规范VTE风险评估及处理流程，采取规范化、标准化的防治策略。

血管彩色超声具有无创、安全、费用低等优势，诊断静脉血栓具有较高的特异度和灵敏度，可作为确诊CRT的首选。我们的研究结果显示，235例患者经超声诊断CRT发生率为24.3%（57/235），实验室检查发现血栓患者D-二聚体升高占45.6%，呈现高凝状态。血栓厚度在0.2～2.4 cm之间，其中57.9%（33/57）的患者无临床症状，仅在定期筛查中发现血栓；42.1%（24/57）出现置管一侧肢体轻度肿胀或皮肤颜色改变或疼痛症状。CRT主要发生部位于置管管周，PICC置管在腋静脉管周占63.3%，锁骨下静脉置管于锁骨下静脉管周占88.0%，诊断血栓患者管路输液通畅，不影响抗肿瘤治疗。

我们的研究主要为探索利伐沙班预防CRT的疗效及安全性。研究结果显示，治疗组接受利伐沙班预防抗凝组CRT发生率为20.5%（24/117），对照组CRT发生率为28.0%（33/118），治疗组发生CRT比例下降，但并没达到统计学差异，需要进一步扩大样本量观察。与部分研究比较，血栓发生率减低（分别为20.5%和66.0%）。也有高于其他研究的结果，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队2021年分析了1 432例患者中心静脉置管，平均置管天数为85.2 d，血栓发生率为6.8%。本研究中CRT发生率较高可能原因为：（1）本研究为前瞻性队列研究，有严格入排标准和诊断标准，患者在住院期间固定每21 d筛查血管超声，每个患者平均复查6次超声，以至于CRT发现早及诊断率高；（2）2个不同研究单位的患者，纳入患者的年限、置管型号及操作者均不相同；（3）我们所有患者均接受化疗，中位化疗周期数为5个周期，而化疗可能增加肿瘤患者血栓的风险；（4）我们研究随访时间为置管后6个月，时间截点与其他研究不同。PICC置管CRT发生率为18.2%，锁骨下静脉置管CRT发生率为39.7%，输液港CRT发生率为28.6%，锁骨下静脉置管CRT发生率最高。大部分患者在置管后前2个月出现CRT，占77.2%（44/57）。有研究团队针对新生儿、肿瘤患者、血液疾病患者进行研究，结果显示，PICC导管相关性静脉血栓发生率为2%～75%，70%以上患者于置管后1～2个月形成，有症状的PICC导管相关性血栓发生率约为1%～75%，而无症状性血栓形成比率高达35%～71.9%。本研究结果与既往文献大致相符。诊断CRT患者接受利伐沙班15 mg，每12 h给药1次口服抗凝治疗，疗效显著，3个月内血栓消退100.0%，其中71.9%（41/57）患者在1个月内消退，91.2%（52/57）的患者在2个月内消退。安全性方面，接受利伐沙班预防抗凝治疗，无药物相关出血、无肝功能损害、无骨髓抑制等不良反应，患者依从性好，无中途停药。抗凝治疗过程中保留导管，管路输液顺畅，不影响同期化疗，无血栓脱落、新发血栓、肺栓塞等发生，直至化疗结束移除导管。

肿瘤患者CRT的发生率随定期筛查频率、置管方式的不同而存在差异，且危险因素一直存在争论，有系统综述指出，纳入的25篇研究CRT危险因素的文章得出的结论无一相同，CRT独立危险因素难以获得共识。既往文献显示，CRT可能与患者年龄、肿瘤部位，疾病分期、凝血功能、二次调整导管位置、化疗、放疗、手术等因素存在一定相关性。本文研究结果提示，锁骨下静脉置管较PICC置管CRT发生风险高，置管类型为CRT独立的风险因素。CRT发生与不同年龄、疾病分期、D-二聚体、血清白脂蛋白及血红蛋白水平无关，我们的研究为前瞻性队列研究，以上为中期结果，后续我们会扩大研究范围关注这一结果。

综上，中期分析显示，利伐沙班预防抗凝CRT发生比例下降，但并未达到统计学意义，需进一步增加样本量观察；利伐沙班治疗CRT疗效及安全性较好，抗凝治疗同时不影响抗肿瘤治疗。医务人员应规范评估血栓风险，争取早预防、早发现、早治疗，以改善患者的生活质量。