哌柏西利治疗HR阳性晚期乳腺癌的真实世界研究及疗效预测模型

杨艺琦, 孙春晓, 黄香, 等. 哌柏西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的真实世界研究及疗效预测模型[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):348-357. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210811-00606.

 摘   要 

目的

评价真实世界中哌柏西利治疗激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。

方法

回顾性分析南京医科大学第一附属医院2018—2020年接受哌柏西利联合内分泌治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，构建预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，使用一致性指数(C－index)和校准曲线进行内部验证评估模型的预测能力和符合度。

结果

66例患者中，复发转移后未经内分泌治疗、一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3% (22例)、42.4% (28例)、24.2% (16例)；肝转移者占36.4% (24例)；内分泌敏感患者占16.7%(11例)，原发内分泌耐药患者占27.3%(18例)，继发性内分泌耐药患者占56.1%(37例)。全组患者客观有效率为14.3%(95% CI：6.7%~25.4%)，临床获益率为58.7%(95% CI：45.6%~71.0%)。非肝转移( P＝0.001)、内分泌治疗敏感/继发耐药( P＝0.004)、复发转移后未行化疗或仅行一线化疗( P＝0.004)、哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月( P＝0.025)与更好的预后有关，肝转移( P＝0.005)及内分泌原发耐药( P＝0.016)是哌柏西利治疗后患者中位无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。患者的临床特征(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)构建的列线图模型预测患者6个月和12个月无进展生存概率的C－index分别为69.7%和72.1%。哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应。

结论

哌柏西利联合内分泌治疗HR阳性复发转移性乳腺癌疗效确切，安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且是哌柏西利治疗后疾病进展的独立危险因素；预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型可用于辅助临床决策。

【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂；哌柏西利；列线图

在大型随机对照临床研究中，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin－dependent kinase 4 and 6, CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗方案均被证实对于激素受体(hormone receptor, HR)阳性乳腺癌有效且患者耐受性好。2016年美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会年会陆续公布了PALOMA－2和MONALEESA－2等研究结果，由此奠定了CDK4/6抑制剂联合来曲唑作为内分泌敏感绝经后转移性乳腺癌患者标准治疗的地位。PALOMA－3、MONALEESA－3和MONARCH 2研究显示，对于内分泌耐药的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群能够显著延长患者的生存时间。因此，美国食品药品监督管理局陆续批准了选择性CDK4/6抑制剂如哌柏西利、Ribociclib和Abemaciclib用于HR阳性人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER－2)阴性晚期乳腺癌的治疗。

在我国，哌柏西利是自2018年7月以来首个获批用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂，哌柏西利的应用给部分患者带来较大的生存获益，然而高昂的价格限制了其在国内的广泛使用。本研究旨在收集我院晚期乳腺癌患者哌柏西利使用情况，回顾性探索哌柏西利在中国人群真实世界中的疗效及安全性，对既往研究较少涉及但却十分重要的临床特征进行分层分析，并构建列线图模型预测具有不同临床特征的患者预后，以期为临床用药人群的选择提供一些经验。

资料与方法

1．临床资料：

回顾性分析2018年8月30日至2020年8月30日在南京医科大学第一附属医院就诊的经哌柏西利治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床病理资料。纳入标准：(1)18周岁以上的女性；(2)经病理学确诊的雌激素受体(estrogen receptor, ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor, PR)阳性的复发转移性乳腺癌患者；(3)接受哌柏西利联合内分泌治疗至少2个周期；(4)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~3分；(5)临床资料完整。全组66例患者，年龄为28~82岁，中位年龄53岁。绝经前17例(均行药物卵巢功能抑制)，绝经后49例(自然绝经37例，手术绝经12例)。曾接受(新)辅助化疗和辅助内分泌治疗的患者均为50例。本研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会的批准(伦审号：2020－SR－462)。

1种、2种、3种及以上脏器转移的患者分别占31.8%(21/66)、19.7%(13/66)和48.5%(32/66)。单纯骨转移患者占13.6%(9/66)，内脏转移者占68.2%(45/66)，肝转移者占36.4%(24/66)，脑转移者占10.6%(7/66)。转移后接受手术局部治疗的患者占33.3%(22/66)，复发转移后曾行放疗的患者占27.3%(18/66)，复发转移后未行化疗、经一线化疗、二线及以上化疗的患者分别占45.5%(30/66)、21.2%(14/66)和33.3%(22/66)。复发转移后未经内分泌治疗、经一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3%(22/66)、42.4%(28/66)和24.2%(16/66)。

本研究根据患者使用哌柏西利前最近一次内分泌治疗情况将患者既往内分泌治疗敏感性划分为3种情况：(1)内分泌敏感：既往未接受过内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束1年后疾病进展；(2)原发内分泌耐药：辅助内分泌治疗2年内复发转移，或晚期内分泌治疗6个月内疾病进展；(3)继发性内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间>2年且于停药1年内复发，或晚期内分泌治疗≥6个月疾病进展。全组患者中，内分泌敏感11例，原发内分泌耐药18例，继发性内分泌耐药37例。47.0% (31/66)的患者对复发转移病灶进行了再次活检及病理检测，本研究统计患者最近一次免疫组化距离首次使用哌柏西利的时间，以3个月为界，免疫组化结果在3个月内的患者21例，≥3个月45例。ER百分比<90% 28例，≥90% 30例；ER百分比<10% 4例，≥10% 54例。PR百分比<10% 29例，≥10% 31例。Ki－67指数<15% 9例，≥15% 54例。HER－2阴性65例，HER－2阳性1例。哌柏西利联合氟维司群治疗26例，联合芳香化酶抑制剂治疗37例，联合他莫昔芬治疗3例。全组患者基线情况见表1。

2．治疗方案：

全组患者均接受哌柏西利治疗，方案为125 mg口服1次/d，用药21 d，停7 d，并联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂或氟维司群)，每2个疗程进行疗效评估。

3．研究指标：

根据患者基线病灶及定期的影像学检查结果，按照实体瘤的疗效评价标准1.1标准进行评估。完全缓解(complete response, CR)：所有靶病灶消失；部分缓解(partial response, PR)：病灶长径总和较基线缩小≥30%；疾病进展(progression disease, PD)：病灶长径总和较研究过程中的最小值增加≥20%且绝对值增加≥5 mm，或出现新的病灶；疾病稳定(stable disease, SD)：靶病灶缩小但未达PR，或增加程度未达PD。客观有效率(objective response rate, ORR)：疗效评估为CR和PR的患者占全组患者的百分比；临床获益率(clinical benefit rate, CBR)：疗效评估为CR+PR+SD≥6个月的患者占全组患者的百分比。无进展生存时间(progression free survival, PFS)定义为开始哌柏西利治疗到肿瘤进展或患者死亡的间隔时间。不良反应分级参照美国国立癌症研究所不良事件通用标准4.0版本进行分级。

4．随访：

通过门诊复查和电话进行随访，收集患者疾病发展情况信息。随访截至2020年10月15日，共随访66例患者，其中33例患者结束哌柏西利治疗并观察到PFS，33例患者继续哌柏西利治疗。

5．统计学分析：

采用SPSS 21.0和R 4.0.3软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank。检验水准α＝0.05。将 P<0.1的影响因素纳入Cox回归模型，建立预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，应用R语言的Bootsrap重抽样方法对列线图进行内部验证，使用一致性指数(concordance index, C－index)和校准曲线评估模型的预测能力和符合度。C－index越接近1，表明模型的预测精准度越高，C－index>0.7表明模型的准确度较好；校准曲线与对角线越贴合，表明实际与预测的无进展生存概率越一致，模型的符合度越好。

结  果

1．临床疗效：

66例患者中，2例无病灶迹象(转移灶经手术切除)，1例未行影像学评估，总体临床疗效可评价患者数为63例。63例患者中，CR 1例，最佳疗效为PR 8例，疾病进展前的疗效评估始终为SD 41例，使用哌柏西利后首次疗效评估即出现PD 13例。全组患者ORR为14.3%(9/63, 95% CI: 6.7%~25.4%)，CBR为58.7%(37/63, 95% CI: 45.6%~71.0%)。将总体人群按照是否内分泌原发耐药及是否肝转移进行分组，亚组分析结果显示，内分泌敏感/继发耐药以及非肝转移患者疗效更好，总体疗效及亚组分析见表2。

2．影响因素分析：

全组患者的中位PFS为11.0个月(95% CI: 8.5~13.5个月)。一线应用哌柏西利患者的中位PFS(19.0个月)高于二线及后线患者( 10.0个月， P＝0.075；图1 )，且一线应用哌柏西利患者的ORR(20.0%)和CBR(60.0%)高于二线及后线患者(分别为11.6%和58.1%)。内脏转移患者的中位PFS为11.0个月(95% CI: 7.5~14.5个月)。非肝转移患者的中位PFS(14.0个月)长于肝转移患者(7.0个月， P＝0.001；图2 )。脑转移患者的中位PFS为11.0个月(95% CI: 0.8~21.2个月)。内分泌治疗敏感/继发耐药患者的中位PFS(14.0个月)长于内分泌原发耐药的患者(8.0个月， P＝0.004；图3 )。复发转移后未行化疗及仅行一线化疗患者的中位PFS(14.0个月)长于二线及以上化疗患者(9.0个月， P＝0.004；图4 )。哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月的患者的中位PFS(19.0个月)较哌柏西利最近一次免疫组化时间≥3个月患者更长(10.0个月， P＝0.025；图5 )。年龄、绝经状态、体重、体质指数、体表面积、是否为初诊Ⅳ期、无病间期、ER和PR表达百分比、Ki－67指数、是否内脏受累、是否为单纯骨转移、是否有肺或脑转移、是否手术切除转移灶和是否因哌柏西利的不良反应停药或减量均与哌柏西利治疗疗效无关(均 P>0.05；图6～9，表3 )。

多因素分析显示，肝转移及内分泌原发耐药是哌柏西利治疗后患者PFS的独立危险因素(均 P<0.05，表4 )。

3．列线图疗效预测模型的建立和验证：

将单因素分析 P<0.1的影响因素(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)的指标纳入Cox回归模型，绘制列线图以预测患者疗效( 图10 )。每例患者不同的临床特征对应第1行的分值，分数相加得到总分，对应下方6个月和12个月的无进展生存的预测概率。

6个月和12个月无进展生存预测概率的C－index分别为69.7%和72.1%，提示模型区分度较好。6个月和12个月的无进展生存概率校准曲线显示，校准曲线与理想曲线较为贴合，提示该列线图的预测结果较符合实际情况( 图11 )。

4．不良反应与剂量调整：

哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应，包括白细胞减少[(80.3%, 53/66)，Ⅲ级不良事件占39.4%(26/66)]、中性粒细胞减少[(86.4%, 57/66)，其中Ⅲ级不良事件占48.5%(32/66)，Ⅳ级不良事件占12.1%(8/66)]、贫血[(31.8%, 21/66)，其中Ⅲ级不良事件占3.0%(2/66)]、血小板减少[(31.8%, 21/66)，其中Ⅲ级和Ⅳ级不良事件均占1.5%(1/66)]，无治疗相关性死亡。非血液学不良反应包括肝酶增高、疲乏、恶心、腹泻、食欲不振、头晕、咳嗽、皮肤瘙痒、口腔黏膜炎、牙周病和过敏反应，大多为1~2级不良反应。患者不良反应见表5。

66例患者的哌柏西利初始剂量为125 mg。9例患者减量至100 mg，1例患者减量至75 mg。14例患者因不良反应出现治疗延迟。33例患者因出现疾病进展后停药；3例患者因不良反应无法耐受而停药；3例患者因经济原因不再用药；1例患者在用药8个月后行手术切除原发灶及锁骨上淋巴结并拒绝进一步用药；1例患者失访；另有1例患者因穿刺病理分子分型变为三阴型乳腺癌，停用哌柏西利及内分泌治疗。

讨  论

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性晚期乳腺癌一线标准治疗，然而CDK4/6抑制剂的临床应用亟须更多探索，如靶人群的选择、预测疗效的生物标志物、内分泌治疗及化疗药物的使用顺序、CDK4/6抑制剂的配伍用药、探索CDK4/6抑制剂可能的耐药机制及其进展后的后线治疗策略将是未来的研究方向。

大型随机对照临床研究已证实了哌柏西利在HR阳性晚期乳腺癌中的疗效。PALOMA－2研究入组了绝经后内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌患者，结果表明，哌柏西利联合来曲唑组的中位PFS(24.8个月)优于安慰剂联合来曲唑组(14.5个月， P<0.001)。PALOMA－3结果显示，氟维司群联合哌柏西利治疗组较对照组显著改善内分泌治疗耐药患者的中位PFS(分别为9.5和4.6个月， P<0.001)。

随之而来的一系列真实世界研究探索了影响哌柏西利疗效的因素。一项来自意大利的研究纳入了423例经哌柏西利治疗的患者，结果显示，哌柏西利疗效与早期治疗、无内脏转移以及未使用依维莫司/依西美坦治疗有关。一项来自瑞典的研究入组了88例患者，整体中位PFS为13.3个月，既往大于等于三线化疗是使用哌柏西利的患者PFS较短的独立影响因素。一项来自美国的单中心研究主要探讨了不良反应引起的剂量减低与疗效之间的关系，该研究纳入了70例一线使用哌柏西利联合来曲唑治疗的晚期乳腺癌患者，结果表明，哌柏西利一线治疗剂量的减少对患者的PFS的影响差异无统计学意义。

亚洲人群与其他人群比较，CDK4/6抑制剂代谢相关基因CYP3A4的多态性有差异，因而疗效和不良反应可能也不尽相同。目前尚缺乏相关的临床研究探索CDK4/6抑制剂在不同种族人群中的疗效或安全性差异。一项荟萃分析综合了4项CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或他莫昔芬的随机对照临床研究，结果显示，亚洲人群相比于其他人群，疗效获益更多。PALOMA－4研究是对比哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗亚洲绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌女性的Ⅲ期临床研究，研究结果尚未正式公布(NCT02297438)。目前CDK4/6抑制剂在亚洲人群中的真实世界研究报道较少。一项来自我国的研究显示，哌柏西利合并四线及以上内分泌治疗时疗效欠佳，中位PFS仅为4.4个月，但其中继发性内分泌耐药人群是例外，在其既往继发性耐药的内分泌治疗基础上加用哌柏西利，PFS可超过6个月，这与本研究发现的早期应用哌柏西利、非原发耐药患者疗效更佳的结论一致。

本研究回顾性分析了我院患者哌柏西利的使用情况，研究结果和既往大型的随机对照研究及其他真实世界研究的结果一致，并分析了ER/PR百分比、Ki－67指数、体重、是否肝转移、前序化疗线数、最近一次免疫组化的时间和是否因哌柏西利的不良反应停药或减量等因素对疗效的影响，多因素分析表明，肝转移及内分泌原发耐药是患者PFS的独立危险因素，并构建了列线图模型来预测患者疗效，辅助临床治疗决策。

本研究一线使用哌柏西利联合内分泌治疗的中位PFS为19个月，低于既往晚期一线临床研究的数据，如PALOMA－2 、MONALEESA－2 和MONARCH 3，其原因可能与纳入的研究人群不同有关。本研究包含内分泌敏感患者仅占16.7%(11/66)，ECOG评分≥2分的亚组却占68.2%(45/66)，还有10.6%(7/66)的脑转移患者，但这也更接近临床实际的乳腺癌人群，为我们研究影响哌柏西利疗效的不同因素提供了依据。

在随访和数据的收集过程中，我们发现随着哌柏西利使用经验的增加，医师观念和患者的接受程度也随之转变，越多越多的患者得以在一、二线用药，使得PFS大大延长。本研究纳入的患者中ER百分比<10%者仅占6.1%(4/66)，而ER百分比≥90%的患者占45.5%(30/66)，可以看出临床医师在制定治疗方案的时候，倾向于选择ER百分比较高的人群给予CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。本研究显示，以ER百分比90%或10%为界，患者的PFS与ER百分比水平均无明显相关。PALOMA－3研究也证实患者的疗效与激素受体的表达水平无关，这也提示我们今后在选择用药人群时可适当放宽ER百分比的限制。

本研究内脏转移患者占总人数的68.2%(45/66)，其中脑转移者占10.6% (7/66)。血脑屏障作为人体天然的物理屏障，阻止了大多数的化疗及靶向治疗药物进入中枢神经系统。临床前研究表明，哌柏西利联合放疗在胶质细胞瘤中具有中枢神经系统活性的可能性。一项回顾性研究分析了15例CDK4/6抑制剂联合放疗患者的脑转移病灶控制情况，结果显示，6个月和12个月的局部病灶控制率均为88%，6个月和12个月的远处脑内病灶控制率分别为61%和39%，自脑转移诊断后的中位总生存时间为36.7个月。在随机对照Ⅲ期临床研究中，仅PALOMA－2、PALOMA－3和MONALEESA－3分别纳入了2例、5例和8例脑转移患者，但治疗细节未公布，其他Ⅲ期研究均排除了脑转移患者。本研究共纳入脑转移患者7例，其中一线和二线患者有5例，整体中位PFS达到11.0个月。然而，本研究纳入的7例脑转移患者在哌柏西利治疗期间均未合并放疗或手术，其中1例患者于哌柏西利治疗前行小脑半球转移灶切除术，另1例患者的颅内较大转移灶在哌柏西利治疗前行γ刀治疗。希望未来有更多研究探讨哌柏西利同步手术或放疗对于合并脑转移患者疗效的影响。

哌柏西利联合内分泌治疗最常见的不良反应是中性粒细胞减少。当联合来曲唑时，中性粒细胞减少的发生率是79.5%，Ⅲ级以上的占66.5%，当联合氟维司群时，中性粒细胞减少的发生率为81%，Ⅲ级以上占65%。本研究中，86.4%(57/66)的患者发生了中性粒细胞减少，其中Ⅲ级以上占60.6%(40/66)，无治疗相关性死亡，不良反应可控。

与传统的分析方法相比，列线图以简洁的图片形式展示了影响患者预后的因素，在已知患者临床特征的情况下，可以直接预估6个月和12个月的无进展生存率。各变量线段的长短反映不同变量对疗效影响的比重，我们可以直观地看出是否肝转移以及是否内分泌原发耐药对于疗效的影响较大，而且可以从图中发现非肝转移、内分泌敏感或继发耐药、转移后未化疗或一线化疗、首次接受内分泌治疗、仅出现1个部位转移和最近一次免疫组化的时间<3个月的患者预后更好。通过C－index和校准曲线对列线图进行内部验证，结果提示模型预测能力较好。

本研究样本量较小，亚组分析的结果可能受到患者及疾病的组间特征差异影响。我们期待未来的临床研究能够发现更加精准的靶人群，以便在治疗初期就筛选出得以从CDK4/6抑制剂中获益更多的人群，从而为患者争取治疗时间、节约用药成本、改善临床预后。

综上所述，本研究显示，哌柏西利联合内分泌治疗在HR阳性复发转移性乳腺癌中疗效确切、安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且肝转移和内分泌原发耐药是哌柏西利治疗后进展的独立危险因素；构建的列线图模型可用于预测哌柏西利治疗HR阳性晚期乳腺癌的疾病进展风险，经内部验证其预测能力及一致性良好，以期辅助临床决策，更加精准地选择治疗目标人群。