紫杉醇+卡铂密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗对比标准辅助治疗对HER-2阳性HR阴性乳腺癌患者生存影响的前瞻性研究

修萌, 陆瑶, 王翔, 等. 紫杉醇+卡铂密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗对比标准辅助治疗对人表皮生长因子受体2阳性且激素受体阴性乳腺癌患者生存影响的前瞻性研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(8):709-716. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221006-00678.

 摘   要 

目的

评价紫杉醇+卡铂密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅱ~Ⅲ期人表皮生长因子受体2(HER－2)阳性且激素受体(HR)阴性乳腺癌的远期疗效和安全性。

方法

纳入2013年7月至2019年11月中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科收治的Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌，未手术者予剂量密集PCbH方案(紫杉醇+卡铂剂量密集化疗联合曲妥珠单抗)新辅助治疗，后行根治性手术切除，已手术者予标准辅助治疗[AC－TH方案(表柔比星或吡柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗)或TCbH方案(多西他赛+卡铂联合曲妥珠单抗)]，通过倾向性评分匹配新辅助、辅助治疗两组患者进行生存分析，评估不良反应。

结果

共入选符合条件的患者166例，其中新辅助治疗组51例，辅助治疗组115例。与辅助治疗组相比，新辅助治疗组患者更年轻(<35岁者分别占19.6%和5.2%，P＝0.014)、肿瘤更大(T3期患者分别占62.7%和7.8%，P<0.001)、分期更晚(ⅡA期者分别占2.0%和41.7%，P<0.001)。49对患者倾向性评分匹配成功，匹配后的新辅助治疗组和辅助治疗组协变量均衡性良好。匹配人群的中位随访时间为46.5个月。新辅助治疗组和辅助治疗组患者的4年无复发生存率分别为73.3%(95% CI：59.0%~87.6%)和80.6%(95% CI：67.9%~93.3%)，4年总生存率分别为91.5%(95% CI：81.7%~100.0%)和97.8%(95% CI：93.5%~100.0%)，差异均无统计学意义(P值分别为0.418和0.314)。新辅助治疗组3~4级中性粒细胞减少的发生率为45.1%(23/51)，低于辅助治疗组的53.9%(62/115)，且心脏安全性更好。

结论

Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌，可选择去蒽环方案新辅助化疗联合抗HER－2靶向治疗，同时应积极探索兼顾疗效与安全的优化药物组合。

【关键词】乳腺肿瘤; 人表皮生长因子受体2; 激素受体; 新辅助治疗; 蒽环类药物; 剂量密集化疗

人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor－2, HER－2)阳性且激素受体(hormone receptor, HR)阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的10%，其侵袭性强，复发风险高。指南推荐肿瘤>2 cm或淋巴结阳性的HER－2阳性乳腺癌优选新辅助治疗。与HER－2阳性且HR阳性的患者相比，HER－2阳性且HR阴性患者经新辅助治疗后的病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率更高，并且远期生存时间更长。HER－2阳性乳腺癌新辅助治疗建议以曲妥珠单抗为基础的抗HER－2靶向治疗联合化疗。曲妥珠单抗具有心脏毒性，尤其是与含蒽环类的化疗联用时，因此，探索兼顾有效性与安全性的去蒽环方案对HER－2阳性乳腺癌十分重要。在HER－2阳性乳腺癌(包括HR阳性和阴性)辅助治疗方面，TCbH方案(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)与AC－TH方案(多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗)的疗效相当，且TCbH方案心脏毒性低。而局部分期偏晚的HER－2阳性且HR阴性乳腺癌通常预后不良，行去蒽环方案新辅助化疗的生存数据有限。在以蒽环类、紫杉类为基础的辅助化疗中，剂量密集化疗可改善生存，HR阴性者更倾向于从中获益。在粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G－CSF)的支持下，紫杉醇+卡铂由常规的每3周给药缩短至每2周给药的剂量密集化疗，可能是优化去蒽环方案的有效方法。2019年帕妥珠单抗在我国上市，我国乳腺癌的抗HER－2治疗开始进入双靶时代，"去蒽环"的需求与空间进一步提高。在本研究中，我们选择Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌患者，分别予以密集PCbH方案(紫杉醇+卡铂剂量密集化疗联合曲妥珠单抗)新辅助治疗+手术切除和手术切除+标准辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗，比较两组患者的生存和不良反应发生情况，旨在为高危HER－2阳性乳腺癌选择去蒽环方案新辅助化疗提供参考。

资料与方法

1．研究设计：

这是一项2013年7月至2019年11月于中国医学科学院肿瘤医院开展的前瞻性研究。纳入符合条件的Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌患者，根据患者就诊于肿瘤内科时是否已行根治性手术，分为新辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助治疗组患者由粗针穿刺确诊，经临床分期，予以剂量密集PCbH方案治疗，后行根治性手术。辅助治疗组患者已行根治性手术，经病理分期，接受标准化疗联合曲妥珠单抗治疗。对意向人群进行基线特征、生存情况、安全性等分析。通过倾向性评分对新辅助治疗组和辅助治疗组患者进行1∶1匹配，以无复发生存为主要研究终点，比较两组匹配人群的生存情况。本研究经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准(批号：NCC2014 YZ－09)。

2．病例选择：

纳入标准：(1)经组织病理确诊的浸润性乳腺癌女性患者，新辅助治疗组患者需经粗针穿刺，辅助治疗组患者需已接受根治性手术；(2)年龄为18~75岁；(3)HER－2阳性且HR阴性(HR免疫组化阳性细胞<10%)；(4)Ⅱ~Ⅲ期(新辅助治疗组为临床分期，辅助治疗组为病理分期)；(5)未接受过抗肿瘤药物治疗；(6)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~1分，脏器功能基本正常；(7)治疗前签署知情同意书。排除标准：(1)T4期患者；(2)T1N0M0患者；(3)双侧乳腺癌患者；(4)有其他恶性肿瘤病史(原位癌除外)；(5)左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)<50%的患者。

3．治疗方法：

(1)新辅助治疗组：患者接受PCbH方案新辅助治疗。紫杉醇175 mg/m2，卡铂血药浓度－时间曲线下面积(area under the curve, AUC)为4.0，每2周1次，共6个周期。化疗期间，曲妥珠单抗2 mg/kg(首次4 mg/kg)，每周1次；化疗结束后，曲妥珠单抗6 mg/kg，每3周1次，共1年。每周期化疗后予G－CSF一级预防。新辅助治疗结束8周内，患者接受手术，具体术式由外科医师决定。若术前化疗有效但不足6个周期，应于术后补足。(2)辅助治疗组：患者接受研究者选择的标准化疗方案，包括AC－TH方案、TCbH方案。AC－TH方案：蒽环类药物(表柔比星90 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2)联合环磷酰胺(600 mg/m2)，剂量密集化疗(每2周1次)或常规化疗(每3周1次)，序贯紫杉醇(175 mg/m2，每2周1次)或多西他赛(75 mg/m2，每3周1次)联合曲妥珠单抗。TCbH方案：多西他赛(75 mg/m2)、卡铂(AUC为5)，每3周1次，联合曲妥珠单抗。根据具体方案曲妥珠单抗可选择2 mg/kg(首次4 mg/kg)、每周1次，或6 mg/kg(首次8 mg/kg)、每3周1次，共1年。接受剂量密集化疗的患者均予G－CSF一级预防。

4．新辅助治疗组基线检查和临床疗效评价：

新辅助治疗前，结合查体、影像学检查对新辅助治疗组患者进行临床分期，影像学检查需包括乳腺和区域淋巴结超声、乳腺钼靶、乳腺磁共振检查(若无禁忌)。肿大的区域淋巴结应通过细针穿刺获得病理学证实。每周期化疗前和手术前均需对乳腺及淋巴结靶病灶进行检查、评估。每2个周期化疗后进行影像学检查(同基线)，根据实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1进行临床疗效评价，包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。客观缓解率(objective response rate, ORR)为被评价为CR或PR的患者所占的百分比。

5．不良反应的监测和评估：

根据美国国立癌症研究所通用不良事件评价标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI－CTCAE) 4.0进行不良反应的评估。两组患者若在化疗过程中出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应，新辅助治疗组患者若对治疗无反应，则停止化疗。新辅助治疗组患者如果停止化疗，则经多学科讨论决定后续治疗选择。两组患者完成化疗后有放疗指征者，常规接受辅助放疗。允许激素受体表达为1%~9%的患者接受内分泌治疗。患者每3个月复查1次，持续2年；后每6个月复查1次，持续3年；后每年复查1次。复查内容包括血常规、血生化、肿瘤标志物(癌胚抗原、CA125、CA153)、乳腺及区域淋巴结超声、腹部超声，每半年行胸部CT或X线片，必要时行骨扫描、脑MRI、盆腔超声或MRI。使用曲妥珠单抗期间，每3个月复查心脏超声，监测LVEF。

6．随访：

通过门诊复诊、电话两种方式对患者进行随访，记录复发事件、死亡事件、不良反应。随访截至2021年2月8日，无失访患者。

7．研究终点：

主要研究终点为无复发生存时间(recurrence－free survival, RFS)，定义为从初始治疗(新辅助治疗组为术前化疗、辅助治疗组为手术)开始至首次出现乳腺浸润性癌复发事件(包括局部复发、远处转移、对侧乳腺发生乳腺癌)、任何原因导致的死亡或末次随访的时间。次要终点包括总生存时间(overall survival, OS)、新辅助治疗组pCR率、不良反应。OS定义为从初始治疗开始至任何原因导致的死亡或末次随访的时间。pCR率定义为在乳腺和腋窝淋巴结中均无浸润性癌残留(ypT0/is、ypN0)。

8．统计学方法：

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用最近邻法1∶1对新辅助治疗组和辅助治疗组进行倾向性评分匹配，卡钳值为0.2，诊断年份被默认进入匹配模型，其他匹配的协变量(年龄、分期)是基于两组特征混杂因素的分析结果被输入，其他变量作为补充协变量进行观察。使用标准差评估匹配后两组患者之间的均衡性，标准差绝对值<0.2的协变量为均衡性良好。采用Kaplan－Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，组间生存率比较采用Log rank检验。生存时间的影响因素分析采用Cox比例风险模型，先进行单因素Cox回归分析，然后将单因素分析P<0.10或明确有临床意义的变量纳入Cox模型进行多因素回归分析。显著性检验均为双侧检验，检验水准α＝0.05。

结  果

1．患者的基线特征：

共入选符合条件的乳腺癌患者166例，年龄为20~73岁，中位年龄为49岁，92例(55.4%)为绝经前。新辅助治疗组51例，辅助治疗组115例，两组患者的年龄、T分期、TNM分期和组织学分级差异有统计学意义，新辅助治疗组患者比辅助治疗组患者更年轻(P＝0.014)、T分期和TNM分期期别更高(均P<0.001)、组织学分级偏低(P＝0.001)。两组患者的N分期差异无统计学意义，新辅助治疗组中近一半为不可手术的乳腺癌，其中N2期和N3期患者分别占23.5%和25.5%(表1)。

2．治疗情况：

新辅助治疗组的51例患者接受剂量密集PCbH方案新辅助治疗，其中48例(94.1%)完成计划的6个周期，2例因对治疗无反应4个周期后换方案，1例因不良反应5个周期后停化疗。新辅助治疗组患者均接受了手术治疗，49例(96.1%)完成1年曲妥珠单抗治疗。辅助治疗组的115例患者中，96例(83.5%)接受AC－TH方案治疗(其中59例接受剂量密集化疗)，19例(16.5%)接受TCbH方案治疗，所有患者均完成了化疗，114例(99.1%)完成1年曲妥珠单抗治疗。两组的大部分患者接受了全乳切除术、放疗(表2)。尽管新辅助治疗组的肿瘤明显偏大，但保乳率略高于辅助治疗组(分别为15.7%和12.2%)。

3．意向人群生存情况：

意向人群的随访时间为14~90个月，中位随访时间为45.5个月。166例乳腺癌患者中有25例复发，复发患者的RFS为5~67个月，中位RFS为26个月。新辅助治疗组和辅助治疗组分别有12例(23.5%)和13例(11.3%)复发，新辅助治疗组复发率较高，主要是由于局部复发、远处淋巴结转移的发生率更高。共5例患者死亡，其中新辅助治疗组3例(5.9%)、辅助治疗组2例(1.7%)，均因乳腺癌死亡。新辅助治疗组和辅助治疗组的4年无复发生存率分别为73.6%(95% CI：59.3%~87.9%)和89.5%(95% CI：83.2%~95.8%)，差异有统计学意义(P＝0.029，图1)；4年总生存率分别为91.5%(95% CI：81.7%~100.0%)和97.9%(95% CI：95.0%~100.0%)，差异无统计学意义(P＝0.146，图2)。

4．倾向性评分匹配及匹配人群生存分析：

倾向性评分匹配后，新辅助治疗组和辅助治疗组各有49例患者纳入分析，两组协变量(诊断年份、年龄、分期)均衡性良好，标准差的绝对值均<0.15(表3)。新辅助治疗组中T3期患者占63.3%，高于辅助治疗组(10.2%)。辅助治疗组患者中，42例(85.7%)接受AC－TH方案治疗，7例(14.3%)接受TCbH方案治疗，比例与意向人群相当。匹配人群的随访时间为14~87个月，中位随访时间为46.5个月。新辅助治疗组和辅助治疗组的4年无复发生存率分别为73.3%(95% CI：59.0%~87.6%)和80.6%(95% CI：67.9%~93.3%)，4年总生存率分别为91.5%(95% CI：81.7%~100.0%)和97.8%(95% CI：93.5%~100.0%)，差异均无统计学意义(P值分别为0.418和0.314，图3、图4)。多因素Cox回归分析仍显示，组别(新辅助治疗组或辅助治疗组)对匹配人群RFS的影响无统计学意义(P＝0.089，表4)。

5．新辅助治疗组临床及病理疗效：

新辅助治疗组51例患者均可评估临床和病理疗效。CR 3例(5.9%)，PR 46例(90.2%)，SD 2例(3.9%)，ORR为96.1%。pCR率为33.3%(17/51)，乳腺完全缓解(ypT0/is)率为37.3%(19/51)。达pCR患者的4年无复发生存率为94.1%(95% CI：82.9%~100.0%)，优于未达pCR患者(59.3%，95% CI：37.2%~81.4%)，但差异无统计学意义(P＝0.068)。

6．不良反应：

从表5可见，新辅助治疗组和辅助治疗组常见的不良反应均为白细胞减少和中性粒细胞减少，辅助治疗组3~4级不良反应的发生率更高。新辅助治疗组虽然贫血、血小板减少的发生率更高，但几乎全部为1~2级。非血液学不良反应方面，新辅助治疗组周围神经病变发生率更高，其他不良反应的发生率均低于辅助治疗组。新辅助治疗组和辅助治疗组分别有13例(25.5%)和25例(21.7%)患者因不良反应化疗减量，9例(17.6%)和24例(20.9%)治疗推迟，无治疗相关死亡。心脏不良反应方面，两组患者均未发生充血性心功能衰竭，新辅助治疗组化疗期间出现心脏相关症状的比例为7.8%，低于辅助治疗组(12.2%)。在曲妥珠单抗治疗过程中，新辅助治疗组和辅助治疗组分别有39例和77例患者有连续的心脏超声记录，其中新辅助治疗组出现LVEF下降>10%患者的比例为17.9%，低于辅助治疗组(27.3%)，仅辅助治疗组的1例患者LVEF降至<50%。

讨  论

NSABP B－31和NCCTG N9831研究合并分析的结果显示，HER－2阳性乳腺癌接受AC－TH方案辅助治疗，HR阴性与HR阳性患者的4年无病生存率分别为81.6%和89.4%。本研究结果显示，Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌接受标准辅助治疗的4年无进展生存率为89.5%。采用含蒽环药物方案化疗的患者中61.5%(59/96)接受了剂量密集化疗，可能是本研究中无进展生存率较高的原因之一。尽管BCIRG－006研究显示AC－TH方案和TCbH方案辅助治疗高危HER－2阳性乳腺癌的疗效相似，5年无病生存率分别为84%和81%，但是本研究中辅助治疗组83.5%(96/115)的患者仍接受了AC－TH方案化疗，表明临床实践中对高危HER－2阳性乳腺癌患者较少选择去蒽环方案辅助化疗。

在本研究的意向人群中，新辅助治疗组患者更年轻、肿瘤更大、分期更晚，均接受了剂量密集PCbH方案新辅助治疗，4年无进展生存率和总生存率分别为73.6%和91.5%。NOAH研究显示，局部晚期HER－2阳性乳腺癌接受含蒽环类和紫杉类药物方案的化疗联合曲妥珠单抗，5年无复发生存率和总生存率率分别为58%和74%，该研究中的患者分期晚，61%为T4期。早期的TECHNO研究中采用AC－TH方案新辅助治疗HER－2阳性乳腺癌，3年无病生存率和总生存率分别为77.9%和89.4%，与本研究结果相近。TRAIN研究中同样采用紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗方案新辅助治疗HER－2阳性乳腺癌，纳入的患者整体分期较早，56%为Ⅱ期，3年无复发生存率和总生存率分别为88%和92%。可见，因HER－2阳性乳腺癌患者的分期不同，以曲妥珠单抗为基础新辅助治疗相关研究的生存数据存在差异。

在本研究中，我们对局部分期偏晚的Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌患者，通过倾向性评分进行1∶1匹配，比较了去蒽环的PCbH方案新辅助治疗与标准辅助治疗的生存结局。在匹配后新辅助治疗组患者肿瘤仍较大的情况下，两组患者的无进展生存率和总生存率均相近，与BCIRG－006研究结果一致，为高危HER－2阳性乳腺癌选择去蒽环方案的新辅助化疗提供了生存证据。虽然匹配后两组患者生存未达统计学差异，但新辅助治疗组在数值上劣于辅助治疗组，可能与肿瘤更大有关。匹配后两组患者的肿瘤大小仍未达到均衡，提示目前接受新辅助治疗的患者仍局部分期偏晚。TRYPHAENA研究和TRAIN－2研究在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶新辅助治疗的基础上，直接比较了含蒽环与去蒽环方案对HER－2阳性乳腺癌的远期疗效。TRYPHAENA研究显示，TCbHP方案(多西他赛+卡铂联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)和FEC－THP方案(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)的3年无病生存率分别为90%和87%。TRAIN－2研究同样支持含蒽环方案与去蒽环方案的3年无复发生存率相近(93.5%和92.7%)。虽然这两项研究提示含蒽环方案新辅助治疗HER－2阳性乳腺癌的价值有限，但均非针对生存终点设计，而且随访时间较短。

本研究中达pCR的患者，在完全豁免辅助化疗且使用单靶的情况下，4年无进展生存率高达94.1%。TRAIN－2研究显示，含或不含蒽环药物化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶新辅助治疗达pCR者3年无病生存率均为94.1%。这些结果进一步证实，新辅助治疗达pCR的HER－2阳性乳腺癌患者预后得到改善，去蒽环方案新辅助治疗敏感的患者可豁免含蒽环方案辅助治疗，以避免过度治疗和不必要的不良反应。在本研究中，新辅助治疗未达pCR患者的4年无进展生存率低于60%，从生存曲线和数值上看均明显劣于pCR患者，但因样本量较小未见差异有统计学意义。目前，针对HER－2阳性且HR阴性乳腺癌的前瞻性研究十分缺乏。WSG－ADAPT Ⅱ期研究虽然是针对HER－2阳性且HR阴性乳腺癌的前瞻性研究，但纳入的患者分期较早(大部分为淋巴结阴性)，结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合白蛋白紫杉醇单药化疗的pCR率高达90.5%，单纯双靶治疗的pCR率为36.3%。可见，HER－2阳性且HR阴性乳腺癌患者对新辅助治疗高度敏感，在条件允许的情况下应尽可能选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶新辅助治疗，同时化疗降级是趋势。

在安全性方面，我们既往对三阴性乳腺癌新辅助化疗的研究中证明了紫杉醇+卡铂剂量密集方案良好的安全性。预防性使用G－CSF保证了密集化疗的实施。本研究结果显示，3~4级中性粒细胞减少的发生率为45%，低于BCIRG－006研究和TRAIN－2研究中多西他赛+卡铂每3周给药的发生率(65.9%和54%)；3~4级血小板减少的发生率约为5%，与BCIRG－006研究的结果相似，低于TRAIN－2研究20%的发生率。可见，紫杉醇+卡铂双周密集给药联合曲妥珠单抗是血液学安全性相对良好的方案。

此外，本研究中新辅助和辅助治疗组的心脏安全性数据均优于既往相关研究，可能与患者的基础状态较好、化疗期间曲妥珠单抗多为周疗以及有限的样本量有关。虽然部分患者出现心脏相关症状，但多为轻度心悸。虽然发生LVEF下降的患者比例高于BCIRG－006研究，但多为正常范围内的波动。低级别心脏毒性的长期临床后果尚不明确，值得进一步探索。从短期来看，去蒽环方案新辅助治疗组的心脏安全性更好。

随着HER－2阳性乳腺癌靶向治疗的升级，化疗降级的需求与空间逐渐显现，尤其是传统蒽环类药物化疗的地位受到挑战。本研究结果表明，Ⅱ~Ⅲ期HER－2阳性且HR阴性乳腺癌患者，接受密集PCbH方案新辅助治疗与接受标准辅助化疗联合曲妥珠单抗相比，4年无进展生存率、总生存率相似，血液学、心脏等方面的安全性良好，是高危HER－2阳性乳腺癌新辅助治疗兼顾疗效与安全的可选方案。