基于自动乳腺超声远程阅片模式进行乳腺癌筛查的前瞻性多中心队列研究

党晓智, 高毅, 顾翔, 等. 基于自动乳腺超声远程阅片模式进行乳腺癌筛查的前瞻性多中心队列研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(11):1067-1075. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240204-00064.

 摘   要 

目的

构建基于自动乳腺超声（ABUS）远程阅片模式的乳腺癌筛查网络，探讨ABUS远程阅片模式用于乳腺癌筛查的价值。

方法

构建包括1个远程阅片中心和48个图像采集中心的远程乳腺癌筛查网络。2021年1月至2023年1月在各图像采集中心连续招募参与乳腺癌筛查的女性，由技师操作ABUS采集全乳标准化超声图像，通过PVBUS系统传输至远程阅片中心，由2位医师分别独立阅片并出具筛查报告。美国放射学会的乳腺成像报告和数据系统（BI-RADS）1类和2类为筛查结果阴性，建议筛查对象每年进行1次乳腺超声检查；BI-RADS 3类、4类和5类为筛查结果阳性，BI-RADS 3类者建议每6个月进行1次乳腺超声检查，BI-RADS 4类和5类者建议进行病理学检查。

结果

共纳入完成ABUS筛查并随访满12个月女性10344人。经远程阅片诊断为BI-RADS 1类6164人，2类2626人，3类1404人，4类135人，5类15人。ABUS筛查阳性率为15.0%（1554/10344）。ABUS远程阅片模式用于乳腺癌筛查的检出率为3.7/1000（38/10344），灵敏度为97.4%（38/39），特异度为85.3%（8789/10305）。检出的38例乳腺癌中，浸润性癌占92.1%（35/38），0期和Ⅰ期乳腺癌占63.2%（24/38）。

结论

基于ABUS远程阅片模式的乳腺癌筛查，为解决我国各地医疗资源和医务人员水平不均衡的问题提供了高效、可行的解决路径，实现了优质医疗资源下沉，提高了高质量筛查服务的可及性，并取得了良好的筛查效果，为乳腺癌筛查提供了新的模式选择。

【关键词】乳腺肿瘤；筛查；自动乳腺超声；远程放射学

临床试验注册：ClinicalTrials.gov（NCT04527510）

GLOBOCAN 2020年的估计数据显示，乳腺癌已经成为世界发病率第一的癌种，中国乳腺癌新发病42万例，居中国女性恶性肿瘤之首。筛查可以实现乳腺癌的早发现和早治疗，使乳腺癌的死亡率降低20%左右。我国于2009年和2012年先后启动了农村妇女两癌（乳腺癌、宫颈癌）筛查项目和城市癌症早诊早治项目，但2015年全国适龄女性乳腺癌筛查的覆盖率仅为21.4%，远低于韩国和欧美各国，也远低于《中国乳腺癌筛查方案》中提出的筛查目标。欧美各国利用乳腺X线摄影筛查乳腺癌已经取得了很好的效果，但与欧美女性相比，我国女性致密型腺体占比高，乳腺X线摄影的灵敏度较低，并且乳腺X线摄影设备在我国基层医院普及率低，因此我国的乳腺癌筛查方案推荐手持超声作为首选筛查方式。但是，因存在手持超声对操作者依赖性强、结果可重复性差、专业乳腺超声医师严重不足、筛查过程质控困难等问题，严重影响了乳腺癌筛查的可及性、有效性和可靠性。自动乳腺超声（automated breast ultrasound, ABUS）是专为乳腺癌筛查研发的设备，拥有规范化的采集协议，可获得全乳标准化超声图像，并在专用的工作站进行阅片，真正意义上实现了超声检查的扫诊分离。研究表明，ABUS用于乳腺癌筛查可以克服操作者依赖性强的局限性，实现两位超声医师同时分别独立阅片诊断，可能比手持超声更适合于乳腺癌筛查。目前罕见将ABUS与远程放射学相结合用于乳腺癌筛查的研究，我们基于ABUS，构建了远程乳腺癌筛查网络，前瞻性纳入进行筛查的女性，评价了ABUS远程阅片模式在真实环境中用于乳腺癌筛查的有效性和可靠性。

资料与方法

一、筛查对象招募

本研究为多中心、前瞻性队列研究。2021年1月至2023年1月在分布于全国的48个图像采集中心连续招募参加乳腺癌筛查的女性。纳入标准：年龄35～64岁；无乳腺癌相关症状。排除标准：1年内接受过乳腺手术；1年内诊断为恶性肿瘤或接受过抗肿瘤治疗。本研究经空军军医大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：KY20222167-F-1），筛查对象均签署知情同意书。

二、远程乳腺癌筛查网络架构

远程乳腺癌筛查网络包括1个远程阅片中心和48个图像采集中心。远程阅片中心共有ABUS阅片工作站4台，专业乳腺超声医师4名，工作经验分别为4年、5年、8年和15年。图像采集中心分布在全国19个省、自治区和直辖市，包括东北2个，华北4个，华南10个，华东16个，华中3个，西北7个，西南6个。其中设于三级甲等医院13个，三级乙等医院2个，二级甲等医院10个，其他卫生服务中心9个，体检中心13个，流动筛查车1辆。

三、乳腺癌筛查方法

1. 乳腺癌的筛查流程：ABUS远程阅片模式筛查乳腺癌的流程图见图1。筛查对象前往图像采集中心，在工作人员指导下签署知情同意书并填写信息采集表。由技师操作ABUS采集全乳标准化超声图像，检查图像质量合格后传输至远程阅片中心。在远程阅片中心，由超声诊断医师检查图像质量，合格后由两名医师分别独立阅片，达成一致后出具诊断报告，并发至筛查对象所在的图像采集中心。根据筛查结果定期对筛查对象进行随访。

2. 筛查对象基本信息的收集：筛查对象到达图像采集中心后，在工作人员指导下填写信息采集表，收集其年龄、身高、体重、活检史、乳腺癌的个人和家族史、月经和生殖史、居住区域等基本信息。

3. ABUS图像采集：应用美国通用电气公司的Invenia ABUS 2.0扫描系统，包括扫查端和工作站。扫查端探头频率为6～15 MHz，可采集15.3 cm×17.0 cm×5.0 cm的标准化乳腺容积图像。筛查对象取仰卧位，技师操作ABUS扫查端获取乳房的标准化容积图像。每个乳房至少采集3个视图，包括正位、内侧位和外侧位。如果乳房较大，可以根据需要增加其他视图，以获取全部乳腺图像。图像采集结束后，立即检查图像质量，如果不满意，则重新进行采集或者增加视图。

4. 图像传输：应用PVBUS系统（长沙博思微视医疗科技有限公司），将筛查对象的基本信息和全乳标准化图像在图像采集中心的客户端上传，传输至远程阅片中心，存储在工作站的服务器上，然后下载到客户端进行阅片。

5. 阅片：由2名分别有5年和8年的乳腺超声诊断经验的专业乳腺超声医师，各自独立在远程阅片中心客户端对全乳标准化超声图像进行阅片，并最终形成一致结论，根据美国放射学会的乳腺成像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System, BI-RADS）出具1份标准化乳腺超声诊断报告，内容包括乳腺超声组织构成、BI-RADS分类和专业建议，并将诊断报告返回至图像采集中心。

乳腺超声组织构成是通过超声评价腺体的背景回声质地，BI-RADS第五版将其分为均匀和不均匀两种。前者包括两种情况，分别由均匀分布的脂肪和纤维腺体成分组成，即均匀背景回声-脂肪和均匀背景回声-纤维腺体。后者即不均匀背景回声，腺体高回声与脂肪低回声混杂，可以是局限的，也可以是弥散的，影响对病灶的检出，同时也增加了假阳性检出率。

BI-RADS 1类和2类被认为是阴性筛查结果，建议筛查对象每年进行1次乳腺超声检查；BI-RADS 3类、4类和5类为筛查结果阳性，BI-RADS 3类者建议每6个月进行1次乳腺超声检查，BI-RADS 4类和5类者建议进行病理学检查。

6. 质量控制：在基于ABUS远程阅片模式筛查乳腺癌的过程中，主要实施了4项质量控制措施。首先，阅片中心的医师均须具备执业资格，技师和医师在研究开始前进行培训和考核，确保ABUS操作和诊断符合规范、对研究过程完全理解。其次，对采集的全乳标准化超声图像，分别在图像采集中心由技师在ABUS图像采集后、在远程阅片中心由超声诊断医师在阅片前进行质量评估，以确保正确采集图像并减少伪像，得到合格的图像数据。第三，由两名医师分别独立阅片，诊断结果不一致时，由第3名高年资医师（15年乳腺超声诊断经验）担任仲裁，得到一致结论。第四，在研究实施过程中采取统一的流程和文本资料，并且完善随访制度，对筛查对象进行全流程随访管理。在本研究中，实施质量控制措施后，无BI-RADS 0类被报告。

7. 数据安全和个人信息保密：每位筛查对象被分配1个唯一的数字编号。在图像采集中心和远程阅片中心，未经授权的用户无法访问筛查对象的个人信息和图像数据。这些措施能防止泄露筛查对象的个人信息，保证了数据传输、存储和使用过程中的安全。

四、随访与诊断

通过电话和查询筛查对象就诊病历的方式进行随访。恶性病例指在12个月内经组织病理学诊断为导管原位癌或浸润性癌的筛查对象。良性病例包括各类高风险病变和随访12个月未被诊断为乳腺癌的筛查对象，高风险病变的诊断依赖手术病理。

五、主要结果指标

乳腺癌检出率（cancer detection rate, CDR）指每1000名筛查对象中检出乳腺癌的比例。ABUS筛查阳性率指经ABUS判定为BI-RADSA 3类、4类和5类者在全部筛查对象中所占的比例。间期癌是指在前一次筛查中被诊断为BI-RADS 1类或2类，但在下一次筛查之前因可触及的肿块等症状被发现的乳腺癌。灵敏度指乳腺癌病例中被ABUS判定为BI-RADSA 3类、4类和5类的比例。特异度指非乳腺癌病例中被ABUS判定为BI-RADS 1类和2类的比例。ABUS筛查阳性的阳性预测值（positive predictive value, PPV）指ABUS判定为BI-RADSA 3类、4类和5类的筛查对象中在12个月内被确诊为乳腺癌的比例。推荐活检的阳性预测值指推荐病理学检查（BI-RADS 4类和5类）的筛查对象在12个月内被确诊为乳腺癌的比例。活检的阳性预测值指实际行病理学检查的筛查对象在12个月内被确诊为乳腺癌的比例。肿瘤特征主要包括病灶大小、病理学类型、分期、腋窝淋巴结状态和分子分型。

六、统计学方法

1. 样本量计算：应用PASS 15.0软件计算本研究所需要的样本量。根据既往相关研究结果，预计ABUS远程阅片模式用于乳腺癌筛查的灵敏度为90%。检验类型为双侧检验，显著水平α=0.05，把握度为80%。有研究显示，中国女性中乳腺癌患病率约为262.5/10万，考虑到可能有20%的失访率，确定最小样本量为5714人。

2. 数据描述与统计分析：应用SPSS 27.0软件进行统计分析。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。计量资料先行Shapiro-Wilk正态性检验，正态资料者以表示，非正态资料者以M（Q₁，Q₃）表示。采用单因素和多因素二分类logistic回归分析确定乳腺癌检出率和ABUS筛查阳性率的影响因素。显著性检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。

结  果

1. 筛查人群特征：共纳入符合标准的筛查对象10765人，其中东北2个图像采集中心883人，华北4个图像采集中心949人，华南10个图像采集中心3708人，华东16个图像采集中心2240人，华中3个图像采集中心1208人，西北7个图像采集中心1170人，西南6个图像采集中心607人。随访12～25个月，中位随访时间为15个月。失访421人，失访率为3.9%。其中筛查结果为BI-RADS 1类243人，2类109人，3类60人，4类9人。失访原因：联系方式错误或缺失355人，未获得有效信息66人。

最终10344人纳入统计分析，年龄45（40，51）岁；体质指数（body mass index, BMI）＜25 kg/m² 7793人，≥25 kg/m² 2551人；初次月经年龄≤13岁4055人，＞13岁6289人；绝经前7905人，绝经后2439人；未生育378人，生育1次4525人，生育≥2次5441人；生育者首次足月妊娠年龄＜30岁8875人，≥30岁1091人；有母乳喂养史9327人，有乳腺癌家族史494人，有乳腺活检史757人，本次乳腺癌筛查为首次筛查7154人。

2. 筛查结果：10344人ABUS显示均匀背景回声-脂肪296人，均匀背景回声-纤维腺体7924人，不均匀背景回声2124人。经远程阅片诊断为BI-RADS 1类6164人（59.6%），2类2626人（25.4%），3类1404人（13.6%），4类135人（1.3%），5类15人（0.1%）。

ABUS筛查阳性率为15.0%（1554/10344）。BI-RADS 4类和5类的150人中，实际行病理学检查138人，活检率为1.3%（138/10344）。诊断乳腺癌38人，乳腺癌检出率为3.7/1000（38/10344）。筛查阳性的阳性预测值为2.4%（38/1554），推荐活检的阳性预测值为25.3%（38/150），活检的阳性预测值为27.5%（38/138）。在随访6个月时发现1例间期癌，间期癌发生率0.1/1000（1/10344）。筛查灵敏度为97.4%（38/39），特异度为85.3%（8789/10305）。

3. 乳腺癌特征：检出的38例乳腺癌患者年龄为（50.2±1.2）岁，ABUS腺体背景回声为均质背景回声-纤维腺体28例，不均匀背景回声10例。BI-RADS 4a类7例，4b类11例，4c类11例，5类9例。病灶最大径（18.2±1.7）mm。其中浸润性导管癌34例，导管原位癌3例，浸润性小叶癌1例，浸润性癌占92.1%（35/38）。浸润性癌患者中，27例腋窝淋巴结阴性。根据美国肿瘤联合会乳腺癌分期系统第8版，0期3例，Ⅰ期22例，Ⅱ期11例，Ⅲ期2例。30例检测了雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）的表达，其中ER阳性20例，PR阳性19例，HER-2阳性11例。随访期间发现的1例间期癌，患者年龄54岁。ABUS显示腺体背景回声为不均质型，BI-RADS 1类，因触及肿块诊断为导管原位癌。腋窝淋巴结阴性，根据美国肿瘤联合会乳腺癌分期系统第8版标准分期为0期。ER阳性，PR阳性，HER-2阴性。

4. ABUS筛查阳性率的影响因素分析：单因素logistic回归分析显示，BMI、月经状态、初次月经年龄、生育次数、母乳喂养史、乳腺活检史和腺体背景回声与ABUS筛查阳性与否有关（表1）。将单因素分析P＜0.1的因素引入logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，较大的BMI值（OR=0.98, 95% CI：0.96～0.99）、绝经后（OR=0.75, 95% CI：0.65～0.86）、生育≥2次（OR=0.73，95% CI：0.65～0.82）和均匀腺体回声-脂肪型（OR=0.43, 95% CI：0.26～0.70）是筛查阳性的独立保护因素，有乳腺活检史（OR=1.91, 95% CI：1.60～2.27）是ABUS筛查阳性的独立危险因素（表1）。

5. 乳腺癌检出率的影响因素分析：单因素logistic回归分析显示，年龄（OR=1.07，95% CI：1.03～1.11）与乳腺癌检出有关（表2）。将单因素分析P＜0.1的因素引入logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，较大的年龄（OR=1.07, 95% CI：1.02～1.11）是乳腺癌检出的独立危险因素。

讨  论

检出率是评价乳腺癌筛查有效性的一个关键指标。马兰等为评估我国农村两癌筛查项目第3周期（2015—2017年）基于乳腺超声优化流程的乳腺癌筛查效果，分析了全国30个省、自治区、直辖市上报的乳腺癌筛查数据，乳腺癌检出率为0.85/1000。这一数据远低于日本癌症协会于2012年公布的乳腺癌检出率（3.3/1000）和韩国乳腺癌筛查联盟2016年公布的乳腺癌检出率（2.69/1000）。在本研究中，采用了ABUS的筛查方式，能够在短时间内获取全乳标准化超声图像，并在独立的工作站由经验丰富的专业乳腺超声医师阅片，相对于传统的手持超声具有更好的可重复性，对检查医师主观因素的依赖性也更小。本研究的乳腺癌检出率为3.7/1000，高于我国农村两癌筛查项目第3周期基于乳腺超声优化流程的乳腺癌检出率，以及日本和韩国的乳腺癌检出率。

在本研究中，筛查阳性者主要包括BI-RADS 3类及以上的女性，ABUS筛查阳性率为15.0%，特异度为85.3%。与美国乳腺癌监测联盟报道的乳腺X线摄影性能（筛查阳性率为11.6%，特异度为88.9%）相比，假阳性风险较高。有研究也显示，与乳腺X线摄影相比，ABUS作为乳腺癌筛查方式嫩能提高乳腺癌的检出率，但也会提高筛查的阳性率、降低特异度，产生较高的假阳性风险。在本研究纳入的筛查对象中，69.2%（7154/10344）是首次参与乳腺癌筛查。Hayward等报道，首次筛查人群的阳性率会明显高于多次筛查的人群，会增加假阳性风险。

有研究表明，在降低乳腺癌死亡率方面，检出浸润性癌比检出导管原位癌更有意义。ACRIN6666研究和J-STRAT研究均显示，相比于X线摄影，超声更容易检出浸润性乳腺癌。本研究结果显示，在ABUS筛查检出的乳腺癌中，浸润性癌占92.1%（35/38）。另外，本研究检出的乳腺癌病例中，0期和Ⅰ期乳腺占63.2%（24/38），明显高于我国农村两癌筛查项目第3周期（2015—2017年）乳腺癌筛查的38.95%，提示基于ABUS远程阅片模式的乳腺癌筛查可能更有利于实现乳腺癌的早期诊断。

间期癌发生率作为乳腺癌筛查质量控制的关键指标之一，规范的报道可以提高乳腺癌筛查质量，并有助于筛查方案的制定。在筛查过程中，间期癌的发生并不意外。有研究表明，间期癌的发生风险会随着筛查间隔时间的推移而增加，约70%的间期癌发生在筛查后的第2年。在J-strat研究中间期癌的发生率为0.5/1000。而在本研究中我们对筛查对象进行了12～25个月的随访，发现了1例间期癌，间期癌发生率为0.1/1000。

乳腺癌筛查服务的可及性和筛查过程中的质量控制作为关键指标被广泛应用于筛查评估领域。与欧美发达国家相比，我国人口众多、医疗资源有限、各地医务人员水平参差不齐，乳腺癌的筛查覆盖率较低，可及性不佳，并且缺少有效的质控措施，相关数据统计和分析困难，得出的结论欠客观。目前，通过筛查发现的乳腺癌比例不足5%，筛查对降低乳腺癌死亡率的作用可能很小，提高乳腺癌筛查覆盖率和筛查质量是亟待解决的问题。我们基于ABUS技术构建的乳腺癌远程筛查网络，包括1个阅片中心和48个图像采集中心，具有扫诊分离的特点。由技师在筛查一线采集全乳标准化超声图像，由专业的乳腺超声医师远程阅片出具报告，实现了医师和技师之间的任务转移，减少了专业乳腺超声医师的需求量和工作量，节约了医疗资源，同时保证了阅片水平和诊断报告质量，有望破解基层医疗服务的困境，提高乳腺癌筛查覆盖率、可及性和工作效率。在本研究中，我们在图像采集、阅片、随访和数据管理等多个环节，制定了严格的、可行性强的质控措施，保证了筛查质量和筛查结果的可靠性。

本研究尚有一定的局限性。（1）本研究为观察性队列研究，未设立对照组，筛查效果的评价主要通过与我国历史筛查数据比较；（2）本研究纳入的筛查对象主要来自于机会性筛查，对筛查总体的代表性尚不明确，所以并未将依从率作为主要筛查指标之一；（3）本研究未对基于ABUS的远程阅片模式进行卫生经济学评价；（4）有研究显示，ABUS结合人工智能可以提高乳腺癌筛查的效率和诊断水平，但在本研究中我们未进行这种结合新技术的尝试，今后可以在远程乳腺癌筛查网络的基础上，使用人工智能辅助医师进行阅片，探讨远程乳腺癌筛查网络结合人工智能技术在乳腺癌筛查中的效果。

综上所述，我们构建了基于ABUS远程阅片模式的远程乳腺癌筛查网络，在真实世界开展的乳腺癌筛查实践表明，该模式能够减少筛查对乳腺超声医师的需求量，为解决我国各地医疗资源和医务人员水平不均衡的问题提供了高效、可行的解决路径，在不进行筛查对象和技术人员流动的情况下，实现了优质医疗资源下沉，提高了高质量筛查服务的可及性。通过严格的全流程质量控制措施，确保了筛查结果的有效性和可靠性，为我国的乳腺癌筛查提供了新的模式选择。