安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效及安全性分析

杨萌, 王晶晶, 邓少琼, 等. 安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效及安全性分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7): 696-702. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231024-00224.

 摘   要 

目的

探讨安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发卵巢癌的有效性和安全性。

方法

选取2019年9月至2021年10月中国医学科学院肿瘤医院深圳医院收治的35例铂耐药复发卵巢癌患者，既往接受过二线及以上化疗。所有患者均给予安罗替尼联合尼拉帕利治疗，主要观察终点为无进展生存时间（PFS），次要观察指标为总生存时间（OS）、客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。

结果

35例接受治疗的患者中，部分缓解14例，病情稳定13例，疾病进展8例，ORR为40.0%（95% CI：22.9%～57.1%），DCR为77.1%（95% CI：62.9%～91.4%）。中位随访时间为18.9个月（6.9～32.2个月），中位PFS为6.5个月（95% CI： 5.4～7.7个月），中位OS为18.4个月（95% CI： 16.1～20.8个月）。多因素回归分析结果提示，美国东部肿瘤协作组功能状态评分、国际妇产科联盟分期、乳腺癌易感基因（BRCA）突变是PFS的独立影响因素（均P＜0.05）。首次接受PARP抑制剂治疗含BRCA突变的患者PFS（15.0个月）较未接受过PARP抑制剂治疗且不含BRCA突变的患者长（6.0个月，P=0.029）。常见的治疗相关不良反应为乏力（85.7%，30/35）、骨髓抑制（85.7%，30/35）及高血压（74.3%，26/35）。

结论

安罗替尼联合尼拉帕利治疗能延长铂耐药复发卵巢癌患者的生存时间，且安全性可控。

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，以肿瘤细胞减灭术联合以铂类药物为基础的化疗为主要治疗方案，约有80%的患者对初始治疗敏感，但用药后仍有60%～80%的患者在3年内复发，5年生存率仅约47%。对于接受过含铂化疗后复发的患者，无铂间期＜6个月为铂耐药复发，第1次复发患者中约25%为铂耐药性复发，且65%～80%的卵巢癌患者会经历多次复发最终导致耐药，铂耐药复发卵巢癌患者中位生存时间不足1年。目前尚缺乏针对铂耐药复发卵巢癌的有效治疗方案。根据指南推荐，铂耐药复发卵巢癌可选择化疗，但临床研究结果表明化疗的有效率较低，中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS）约为3～4个月，中位总生存时间（overall survival, OS）约为9～12个月。对于铂耐药复发卵巢癌的国内外相关研究中，尚未取得突破性进展，有待寻找新的合适的治疗方案来延长铂耐药复发卵巢癌患者的生存时间，提高患者生活质量。

PARP抑制剂可阻断PARP参与DNA损伤后的修复过程，从而促进肿瘤细胞凋亡。临床试验结果表明，铂耐药复发卵巢癌患者可从PARP抑制剂治疗中获益，尤其对于接受了多线治疗后的铂耐药复发卵巢癌患者，PARP抑制剂的疗效优于化疗。奥拉帕利在含有乳腺癌易感基因（breast cancer suscepti-bility gene, BRCA）突变的铂耐药复发卵巢癌患者中的客观有效率（objective response rate, ORR）明显优于无BRCA突变的患者，而尼拉帕利在含BRCA突变或不含BRCA突变的复发卵巢癌患者中均有较好的疗效，可能成为卵巢癌患者晚期化疗的替代方案。OVARIO研究证实，尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌患者，无论BRCA状态如何，24个月无进展生存率可达42%，说明二者有协同作用，但联合用药安全性不足，终止率较高，且贝伐单抗需要静脉注射，便利性差。安罗替尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管新生，在铂耐药复发卵巢癌患者中ORR为14.3%，且无严重不良反应发生。本研究将探讨安罗替尼联合PARP抑制剂治疗铂类耐药复发的上皮性卵巢癌的有效性及安全性。

资料与方法

1. 临床资料：

选取2019年9月至2021年10月中国医学科学院肿瘤医院深圳医院收治的35例铂耐药复发性卵巢癌患者。纳入标准：（1）经术后病理检查确诊为卵巢上皮性癌，且铂耐药复发性卵巢癌诊断符合国家卫生健康委《卵巢癌诊疗指南（2022年版）》，既往接受过二线及以上治疗，且无铂化疗间隔＜6个月复发者；（2）CT检查至少有1个≥10 mm的可测量病灶；（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）评分0～2分；（4）预计生存时间＞3个月；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）凝血功能异常、有出血风险的患者；（2）药物未能有效控制的高血压患者。本研究通过中国医学科学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会审批（审批号：2019-68-1）。

2. 治疗方法：

给予尼拉帕利［再鼎医药（上海）有限公司，国药准字H20190035，100 mg］200 mg/d 口服，并加服安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，12 mg）12 mg/d，餐后半小时口服，服用14 d后休息7 d，21 d为1个周期，直至病情出现进展或不可耐受的不良事件、死亡等。治疗过程中如果出现3级及以上不良事件或无法耐受的症状时，可降低安罗替尼剂量为10 mg/d，若仍不能耐受，则减量至8 mg/d。用药第1个周期的第1天开始，每8周（±7 d）行盆腹腔CT/MRI扫描，持续6个月，之后每12周进行1次检查直至疾病进展。治疗的第1个周期开始，每周进行安全性评估，之后每2周进行1次。治疗结束后，肿瘤评估和安全性评估每12周进行1次直至患者失访或死亡。

3. 观察指标：

（1）近期疗效：参照实体瘤疗效评价标准评估，分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。（2）生存期：记录PFS和OS。PFS为开始用药至疾病进展或死亡，以先出现的事件发生时间为终点。OS为开始用药至因肿瘤导致死亡的时间，若未发生，则以最后一次随访时间为终点。（3）不良反应：按照常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版评估治疗期间不良事件发生及分级情况。

4. 随访：

采用门诊及电话方式随访，随访截至2022年6月，全组35例患者随访时间为6.9～32.2个月，中位随访时间为18.9个月，失访0例。

5. 统计学方法：

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。ORR=（CR+PR）/35×100%，疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/35×100%。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。

结  果

1. 临床病理特征：

全组35例患者年龄为40～67岁，中位年龄55岁；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期24例；病理类型全部为卵巢上皮性癌，其中高级别浆液性癌28例，其他上皮性癌7例，包括低级别浆液性癌1例，透明细胞癌4例，卵巢子宫内膜样癌2例。既往接受治疗线数为二至五线；既往16例患者接受过抗血管药物治疗，15例患者接受过PARP抑制剂治疗。35例患者中有BRCA突变10例，BRCA无突变25例。ECOG 功能状态（performance status, PS）评分0～1分 24例，ECOG PS 评分2分11例。

2. 尼拉帕利联合安罗替尼在铂耐药复发卵巢癌中的疗效：

接受治疗的35例患者中，PR 14例，SD 13例，PD 8例，ORR为40.0%（95% CI：22.9%～57.1%），DCR为77.1%（95% CI：62.9%～91.4%）。患者靶病灶变化情况见图1，在接受治疗后大多数靶病灶都明显减小。代表性患者的靶病灶CT变化情况见图2，该患者获益最明显，PFS达18.0个月。

3. 接受该联合治疗方案的铂耐药复发卵巢癌患者的预后情况：

35例患者的中位PFS为6.5个月（95% CI：5.4～7.7个月，图3），6个月及12个月无进展生存率分别为51.4%（95% CI：34.0%～65.8%）和19.6%（95% CI：7.5%～34.2%）。全组患者的中位OS为18.4个月（95% CI：16.1～20.8个月，图4），12个月生存率为73.2%（95% CI：55.0%～85.1%），24个月生存率为23.6%（95% CI：9.4%～41.4%）。

4. 影响因素分析：

患者年龄、ECOG PS评分、FIGO分期、BRCA突变与卵巢癌患者的PFS有关（均P＜0.05，表1）。ECOG PS评分0～1分的患者中位PFS（6.7个月，95% CI：7.2～11.26个月）较ECOG PS评分2分的患者中位PFS（5.1个月，95% CI：3.45～6.55个月）明显延长；FIGO Ⅱ期患者的中位PFS较FIGO Ⅲ～Ⅳ期患者长（中位PFS分别为9.5和5.5个月，P=0.014）。此外，在有BRCA致病突变的患者当中，安罗替尼联合尼拉帕利的治疗效果明显优于无BRCA突变的患者（中位PFS分别为13.0和5.6个月，P=0.013）。Cox多因素回归分析显示，ECOG PS评分、FIGO分期及BRCA突变是PFS的独立因素（均P＜0.05，表2）。

5. 首次接受PARP抑制剂治疗含BRCA突变的患者获益更明显：

既往接受过PARP抑制剂治疗的患者，相比于未接受过PARP抑制剂治疗的患者，无论是否有BRCA突变，PFS差异均无统计学意义。但BRCA突变患者中，接受PARP抑制剂治疗者的中位PFS（6.5个月）低于未接受PARP抑制剂治疗者（15.0个月，P=0.275；图5）；而不含BRCA突变的患者中，接受PARP抑制剂治疗者中位PFS（6.0个月）与未接受PARP抑制剂治疗者的中位PFS（5.2个月）比较，差异无统计学意义（P=0.611，图6）。

6. 安罗替尼联合尼拉帕利在铂耐药复发卵巢癌治疗中的安全性分析：

安罗替尼起始剂量为12 mg/d，出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应后暂停用药至不良反应恢复至Ⅰ～Ⅱ级，下调1个剂量继续用药。最终5例患者口服12 mg/d至治疗终点，30例患者因不良反应减量，28例患者减量至10 mg/d至治疗终点，2例患者最终减量至8 mg/d。35例患者当中有33例发生了安罗替尼相关的药物不良反应，其中20例发生了Ⅰ～Ⅱ级不良反应，暂停用药后症状消失；有10例发生了Ⅲ～Ⅳ级不良反应，其中严重高血压6例（17.1%，6/35）、胃肠道反应3例（8.6%，3/35）及手足综合征1例（2.9%，1/35；表3）。

尼拉帕利采用个体化起始剂量，35例患者体重均＜77 kg，因此初始剂量采用200 mg/d，整体耐受性良好。主要不良反应为骨髓抑制30例（85.7%，30/35），严重骨髓抑制8例（22.9%，8/35），其中Ⅲ～Ⅳ级血小板减低4例（11.4%，4/35），Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少2例（5.7%，2/35），Ⅲ～Ⅳ级贫血2例（5.7%，2/35）。此外30例（85.7%，30/35）患者诉服药过程中乏力，但均为Ⅰ～Ⅱ级不良反应（表3）。以上不良反应予暂停服药或经药物治疗后好转，因此尼拉帕利治疗过程中未予减量处理。

讨  论

铂耐药复发卵巢癌患者对化疗不敏感，单药化疗ORR约为9%～27%，患者预后较差。PARP抑制剂作为重要的靶向治疗方式，已被证实可使铂耐药复发卵巢癌患者获益，其中奥拉帕利等被推荐适用于BRCA突变患者。我国卵巢癌患者中BRCA突变比例约为25%，因此大部分患者不能从中获益。PRIMA研究表明，无论是否有BRCA突变，接受尼拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者均延长了PFS。

安罗替尼是我国自主研发的I.1类新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体等激酶的活性，从而发挥抗肿瘤血管新生以及发挥抗肿瘤效应。安罗替尼单药在铂耐药复发卵巢癌患者中ORR为23.5%。本研究中，安罗替尼联合尼拉帕利在铂耐药复发卵巢癌患者中的ORR可达到40.0%，DCR为77.1%，明显优于单药安罗替尼。

ANNIE研究排除了既往接受PARP抑制剂治疗的患者，研究前期结果表明，安罗替尼联合尼拉帕利在铂耐药卵巢癌患者中ORR为50.0%，含BRCA突变的患者ORR为100%。OReO研究结果表明，前线使用PARP抑制剂治疗后再次使用PARP抑制剂的PFS获益程度明显不及初始治疗患者，此外，对含BRCA突变的患者再次使用PARP抑制剂的效果不及不含BRCA突变的患者。本研究也纳入了既往使用过PARP抑制剂治疗的患者（一线维持治疗5例，二线维持治疗10例，均为使用奥拉帕利），结果表明，BRCA突变患者，首次接受PARP抑制剂治疗的患者PFS长于既往接受过PARP抑制剂治疗的患者，但两者差异无统计学意义。不含BRCA突变的患者，既往是否接受PARP抑制剂治疗，PFS无明显差异。进一步分层分析结果显示，既往未接受过PARP抑制剂治疗且含BRCA突变的患者从该联合治疗方案中获益最为明显。

接受该治疗的所有铂耐药复发卵巢癌患者的中位PFS为6.5个月，单因素分析中，既往使用过抗血管生成药物与未使用过抗血管生成药物治疗的复发卵巢癌患者在接受该联合方案治疗后的PFS差异无统计学意义，可能说明无论在前线治疗中是否接受过抗血管生成药物治疗，仍可以继续接受安

罗替尼联合尼拉帕利方案治疗。

安罗替尼联合尼拉帕利是一种有效的治疗铂耐药复发卵巢癌患者的新型治疗方式。ANNIE研究观察到手足综合征、高血压、血液系统反应等不良事件的发生，Ⅲ级以上不良反应的发生率为68%。本研究显示，联合治疗在增强疗效的同时，并未表现出不良反应的增加，主要不良反应包括骨髓抑制、乏力、高血压及胃肠道反应，在整个治疗过程中并未观察到新的不良反应出现，两项研究中均无死亡事件发生。在治疗过程中严密监测血常规，我们发现血液学不良反应特别是贫血发生率较低，这可能与安罗替尼创造的缺氧环境有关，缺氧环境可以加速调节促红细胞生成素的表达，从而促进红细胞生成。本研究中安罗替尼的起始剂量为12 mg，多数患者无法耐受，需予以减量。而尼拉帕利我们采用与体重相关的个体化起始剂量200 mg/d，整体耐受性良好，治疗期间未发生减量处理。值得注意的是，晚期患者往往骨髓功能较差，因此更容易发生与骨髓抑制相关的Ⅲ级及以上不良反应。因此，在临床治疗中可以根据患者情况选择个体化剂量方案，可以进一步控制不良反应的发生。

有关抗血管生成药物增强PARP抑制剂疗效的分子机制仍不明确。Kaplan等发现抗血管药物可通过形成缺氧的环境或通过抑制血小板衍生生长因子、激活蛋白磷酸酶2A和E2F转录因子4/RB转录共抑制样因子2的表达下调BRCA1/2和RAD51基因的表达，从而增强PARP抑制剂疗效。

本研究患者例数少，未来需要纳入更多患者来验证尼拉帕利联合安罗替尼在铂耐药复发卵巢癌患者中的有效性和安全性。此外，并不是所有患者每2个治疗周期接受1次靶病灶CT/MRI评估，可能导致PFS计算偏倚。但本研究仍可反映出真实世界中安罗替尼联合尼拉帕利可明显延长铂耐药复发卵巢癌患者的PFS，尤其对于BRCA突变的患者。

安罗替尼联合尼拉帕利使铂耐药复发卵巢癌患者获益，且耐受性良好，是一种安全有效的联合治疗方式。但未来仍需要更高治疗的临床研究来证实该结果。