广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗后胸部巩固放疗研究进展

赵文, 王璐, 谢照亮, 等. 广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗后胸部巩固放疗研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6): 526-535. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230828-00102.

 摘   要 

小细胞肺癌约占原发性支气管肺癌的13%～17%，因其生长速度快、恶性程度高、转移早及预后差等特点，约70%的患者在确诊时已发展为广泛期。虽然绝大多数广泛期小细胞肺癌患者对初始化疗敏感，但短期内局部复发及远处转移仍不可避免。免疫治疗时代的到来为攻克这一临床难题带来了曙光。目前，免疫检查点抑制剂联合化疗已经成为广泛期小细胞肺癌一线治疗新策略，有效延长了患者生存。尽管如此，患者初始系统治疗后胸部病灶复发风险仍然较高，胸部巩固放疗的加入能否改善当前现状，尚待明确。文章汇总了一线化疗联合免疫治疗后行胸部巩固放疗这一模式在广泛期小细胞肺癌中的最新研究进展，旨在为临床实践提供参考依据。

【关键词】肺肿瘤；小细胞肺癌；广泛期；免疫检查点抑制剂；胸部巩固放疗

世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均位居前列。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）约占肺癌的13%～17%，属于高级别神经内分泌肿瘤，其恶性程度高，倍增时间短，早期易发生远处转移，预后极差，约70%的患者确诊时即为广泛期，2年生存率低于5%。过去30年里，广泛期小细胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer, ES-SCLC）研究进展缓慢，依托泊苷联合铂类化疗是其一线标准治疗方案。虽然患者对初始治疗应答敏感，客观缓解率可达70%左右，但多数患者在1年内会发生耐药或复发。因而，ES-SCLC作为一种难治性疾病缺乏有效治疗策略。

免疫检查点抑制剂（immunotherapy, ICI）治疗在多种实体瘤中取得疗效上的巨大突破，为攻克ES-SCLC长久以来的治疗瓶颈带来了新的希望。目前，临床研究中常见的免疫检查点为程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）。PD-1/PD-L1抑制剂通过抑制肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，增强抗肿瘤免疫反应。CTLA-4抑制剂则与CTLA-4竞争性地结合配体B7，解除T细胞激活的抑制性因素，从而发挥抗肿瘤作用。多项临床研究已证实，一线标准化疗基础上加入免疫治疗可以显著延长ES-SCLC患者的生存，同时不良反应发生率并没有显著提高。因此，免疫联合化疗已经成为ES-SCLC的一线标准治疗新选择。胸部肿瘤进展是导致ES-SCLC死亡的主要原因。即使既往接受了标准系统治疗，75%～90%的患者仍有胸部病灶残留，并且高达90%的患者在疾病确诊1年之内会发生胸腔内进展。放疗作为一种有效的局部干预手段在局限期或广泛期肿瘤治疗中均发挥重要作用。在化疗时代，既往研究表明，胸部巩固放疗（thoracic consolation radiotherapy, TRT）的加入使ES-SCLC局部控制率及生存时间得到改善。然而，随着免疫时代的到来，在放免协同机制作用下，TRT能否锦上添花，为SCLC的治疗再次带来突破性进展，目前尚无定论。

本文中，我们汇总了免疫治疗及TRT在ES-SCLC中的研究进展，探讨了一线免疫联合化疗后TRT这一治疗模式在ES-SCLC中的应用前景，以期为进一步提高SCLC治疗效果提供依据。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以利用免疫检查点实现免疫逃逸，使其不被免疫系统识别和清除，进而在体内生长。免疫治疗则是通过启动一系列机体免疫程序恢复抗肿瘤免疫反应，达到识别、杀伤肿瘤细胞的目的。因此，通过ICIs阻断PD-1/PD-L1和CTLA4/B7恢复机体抗肿瘤免疫功能是治疗ES-SCLC的有效措施。本部分将围绕ES-SCLC一线免疫治疗及疗效预测生物标志物进行阐述。

1. PD-L1抑制剂：IMpower 133研究评估了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。阿替利珠单抗组较安慰剂组的中位总生存时间（overall survival, OS）和中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS）均显著延长，并且两组间不良反应发生率差异无统计学意义。CASPIAN研究评估了度伐利尤单抗联合化疗联合或不联合曲美木单抗在初治ES-SCLC患者中的有效性和安全性。化疗组与度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS分别为10.5和12.9个月。阿得贝利单抗是一种国产人源化抗PD-L1单克隆抗体。CAPSTONE-1研究评估了依托泊苷联合顺铂/卡铂联合阿得贝利单抗一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性，结果表明，阿得贝利单抗的加入显著改善了患者的中位OS（分别为15.3和12.8个月）。

2. PD-1抑制剂：KEYNOTE-604探究了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，研究结果表明，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组，中位PFS分别为4.5和4.3个月，有显著获益；而中位OS为10.8和9.7个月，未得到明显改善；3～4级不良事件发生率分别为76.7%和74.9%，最常见的为血液学不良事件。与KEYNOTE-604相似，ECOG-ACRIN EA5161研究也表明，在化疗基础上联合纳武利尤单抗并没有延长中位OS，但能够提高中位PFS（分别为5.5和4.6个月）。斯鲁利单抗是一种国产人源化抗PD-1单克隆抗体。ASTRUM-005研究显示，一线使用斯鲁利单抗联合化疗较化疗显著改善了ES-SCLC的PFS和OS，而两组不良反应发生率差异无统计学意义。据此，斯鲁利单抗可能成为全球首个用于ES-SCLC的PD-1抑制剂。

3. CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂是最早在SCLC中开展研究的ICIs，但结果却不尽如人意。一项Ⅱ期临床研究探讨了化疗联合或不联合伊匹木单抗用于治疗ES-SCLC的效果，结果显示，无论是伊匹木单抗阶段给药组或伊匹木单抗联合化疗组，较化疗组无PFS和OS的显著获益。CA184-156研究中，伊匹木单抗联合化疗组中位OS、中位PFS分别为 11和4.6个月，与单纯化疗组的中位OS 10.9个月、中位PFS 4.4个月比较，差异无统计学意义。因此，对于ES-SCLC患者，伊匹木单抗联合化疗无OS获益。

综上所述，基于IMpower 133和CASPIAN研究，阿替利珠单抗/度伐利尤单抗联合依托泊苷和卡铂/顺铂已被美国国家食品药物监督管理局和我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administation, NMPA）批准用于ES-SCLC一线治疗首选方案。CAPSTONE-1及ASTRUM-005研究的巨大成功，支持阿得贝利单抗/斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗新选择，获得NMPA批准。CTLA-4抑制剂联合化疗用于一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性尚需开展更多临床研究加以证实。

免疫治疗在ES-SCLC领域取得突破性进展，有效延长了患者的生存时间，但是，仅有少部分患者可以从中获益。因此，有效筛选预测ICIs疗效的生物标志物是ES-SCLC患者精准诊疗的关键。遗憾的是，目前尚缺乏可应用于临床的疗效预测指标。

作为ICIs治疗靶点，PD-L1表达已用作非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）免疫治疗选择的辅助诊断。然而，基于IMpower 133、CheckMate 032、CheckMate 451、KEYNOTE-604、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158等多项SCLC免疫治疗相关临床试验，结果表明，PD-L1表达与免疫治疗疗效无显著相关性。之所以造成PD-L1表达在预测NSCLC和SCLC免疫疗效差异的可能原因，一方面，不同于NSCLC，PD-L1在SCLC中普遍低表达；另一方面，受肿瘤异质性及PD-L1检测方法限制，穿刺标本无法全面反映SCLC组织中PD-L1的表达情况。因此，尚需更多临床研究为PD-L1作为SCLC免疫疗效预测标志物提供依据。

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）是除PD-L1之外预测免疫治疗效果的另一重要预测指标。由于SCLC与吸烟密切相关，肿瘤组织通常呈高TMB。CheckMate 032研究表明，纳武利尤单抗治疗组的SCLC患者在低、中和高TMB组的客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为4.8%、6.8%和21.3%，中位OS分别为3.1、3.9和5.4个月。相比于其他两组，高TMB组有较好的免疫应答效果。类似的，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的SCLC患者中，高TMB组也展示出更好的ORR和OS。此外，在IMpower 133研究中，利用血液TMB （blood-based TMB, bTMB）评估了免疫疗效，结果显示，bTMB不同亚组之间均有OS获益，bTMB与阿替利珠单抗联合化疗治疗疗效无相关性。因此，TMB具有作为SCLC免疫治疗疗效预测标志物的应用潜能，但仍需更多研究充分评估临床效能。而bTMB作为SCLC免疫疗效预测指标缺乏证据支持，有待更深入地探讨。

随着高通量测序技术的应用，研究人员根据ASCL1、NEUROD1、POU2F3及YAP1 4种转录因子的表达不同将SCLC分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y、SCLC-P 4种亚型。研究表明，YAP1在SCLC中几乎不表达或表达很少，并且在SCLC循环肿瘤细胞来源的异种移植物中没有发现明显的YAP1亚型表达，因而用YAP1表达界定SCLC亚型尚存质疑。近年来，有学者提出了另一亚型，即SCLC-炎症型或SCLC-I。在IMpower 133临床研究中，对接受免疫联合化疗的SCLC患者进行亚组分析，结果表明，SCLC-I亚型患者的生存获益要优于SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P这3种亚型。因此，SCLC的肿瘤分型有助于预测 SCLC免疫治疗疗效，具有潜在应用前景，值得更多研究探讨哪些亚型患者可以从免疫治疗中获益。

此外，在免疫疗效预测标志物开发方面，也有学者聚焦于Notch通路激活、肿瘤微环境免疫浸润特征及细胞因子等。虽然研究还处于探索阶段，但为后续研究拓展了科研思路。总之，如何精准筛选免疫治疗获益人群是当前SCLC研究热点，而开发新型预测标志物将为指导免疫治疗提供重要辅助作用，值得深入探究。

目前只有一小部分ES-SCLC患者从ICIs治疗中受益，仍然缺乏所有SCLC患者都持久有效的治疗策略。肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）在肿瘤发生和肿瘤转移过程中发挥重要作用，在SCLC中，TME与免疫治疗的效果密切相关。因此，揭示TME及免疫细胞浸润和功能的影响有望为提高免疫治疗疗效奠定基础。越来越多的证据表明，靶向TME可改善淋巴细胞浸润，其与ICI相结合是一种很有前景的治疗策略。

1. 缺氧对免疫治疗的影响：由于SCLC增殖迅速、血管分化差，TME内氧水平显著下降，促进了肿瘤细胞中缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）的表达，HIF-1α反过来调控一系列对肿瘤生长至关重要的分子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、羧化酶、单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter, MCT）和葡萄糖转运蛋白等。研究显示，在SCLC中，缺氧通过调节肿瘤细胞中免疫趋化因子的分泌募集免疫抑制细胞。HIF-1α可通过上调CCL28和CCL26的表达在肿瘤部位募集Treg细胞和髓系抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），HIF-1α抑制剂可显著抑制Treg细胞、MDSCs在TME中的浸润和肿瘤生长。此外，缺氧还通过促进新生血管形成、上调HIF-1α表达调节SCLC内免疫细胞的分布和活化。阻断VEGF-A不仅可以减少新生血管的形成，还可以增加正常化血管周围CD8⁺ T细胞的数量。并且，缺氧还可以促进T细胞表面PD-1和TIM-3的表达。PD-1/PD-L1轴可抑制T细胞增殖，损害CD8⁺ T细胞的细胞毒性。

鉴于缺氧对抗肿瘤免疫的广泛抑制作用，许多研究探究了抑制缺氧诱导的重要分子在肿瘤治疗中的作用。与ICIs单药治疗相比，ENTPD2 （HIF-1α诱导的一种外泌酶）抑制剂联合ICIs可通过抑制MDSCs提高疾病控制，显著延长小鼠的生存时间。在SCLC自发成瘤小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1联合治疗可以逆转PD-1/TIM-3耗竭T细胞表型，延长小鼠的生存时间。一项正在进行的Ⅱ期临床试验（CeLEBrATE试验）旨在探讨在ES-SCLC患者中联合使用化疗、ICIs、抗血管生成药物对肿瘤生长和抗肿瘤免疫的影响，期待该研究为ES-SCLC的治疗带来新的突破。

2. 营养限制对免疫治疗的影响：包括SCLC在内的多种肿瘤不通过线粒体介导的氧化磷酸化，而倾向于通过糖酵解利用葡萄糖，即“Warburg效应”。由于单位葡萄糖通过糖酵解产生的能量较有氧呼吸显著减少，肿瘤细胞内葡萄糖摄取率显著提高，以应对能量缺乏。在SCLC中，葡萄糖代谢的降低促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取。并且，在TME中，包括NK细胞在内的多种免疫细胞也倾向于通过糖酵解获取能量。肿瘤细胞和免疫细胞的代谢开关共同导致TME的不良营养环境，从而诱发免疫逃逸。肿瘤细胞的糖酵解速率是正常组织的30倍，因此细胞中糖酵解产生的乳酸大量积累。为了维持细胞内pH平衡，防止乳酸积累引起的代谢抑制，肿瘤细胞通过MCT将细胞内过量乳酸快速输出至TME。一方面，乳酸可以同时作为细胞内和细胞外的信号分子，阻碍SCLC的抗肿瘤免疫。另一方面，SCLC TME中高浓度乳酸可阻止T细胞排出乳酸，从而抑制T细胞的增殖。这可能是SCLC中浸润性T细胞和NK细胞数量减少和功能受损的原因。除了T细胞外，高水平的乳酸也可以抑制SCLC中树突细胞的激活和肿瘤特异性抗原的递呈。此外，乳酸以剂量依赖的方式驱动巨噬细胞向M2样表型极化。

通过靶向LDHA抑制乳酸的产生，或通过靶向MCT抑制其运输，是SCLC中一个很有前景的治疗方向。抑制LDHA可抑制肺癌的生长，增加CD8⁺ T细胞在TME中的浸润和活化。有研究者将MCT1抑制剂AZD3965与超pH敏感纳米颗粒结合，合成了一种精密纳米药物，该纳米药物联合抗PD-1治疗协同降低肿瘤生长速度，增加T细胞浸润。这些结果支持在SCLC中，通过靶向肿瘤乳酸代谢来增强ICIs疗效的策略。

3. 酸性环境对免疫治疗的影响：T细胞在肿瘤内的浸润对SCLC免疫治疗的疗效至关重要，研究表明，酸性TME导致肿瘤特异性CD8⁺T淋巴细胞的缺失。酸性环境还通过上调PD-L1的表达抑制SCLC中免疫细胞的活性，进一步的体内研究表明，致瘤小鼠摄入碳酸氢钠可以中和肿瘤组织中的酸性，从而降低肿瘤细胞中PD-L1的表达，抑制肿瘤生长。在SCLC中，影响关键的代谢酶也可以间接影响肿瘤的酸碱性。

鉴于酸性环境促进SCLC的免疫逃避和肿瘤进展，拮抗肿瘤的酸性环境是提高免疫治疗效果的一种有吸引力的策略。研究表明，CAIX的小分子抑制剂SlC-0111可以抑制肿瘤细胞的糖酵解和细胞外酸化，联合ICIs可增加肿瘤对ICIs的敏感性，增强Th1应答，抑制肿瘤生长和转移。在肿瘤局部使用pH调节注射凝胶可以增加肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞、减少Treg细胞，与抗PD-1和抗TIGIT抗体等ICIs联合使用时，促进肿瘤的清除。一项正在进行的Ⅰ期试验（NCT03467360）研究抑制碳酸酐酶在SCLC中的抗肿瘤作用，以及其通过降低细胞酸碱度对抗肿瘤免疫的潜在影响。

综上所述，靶向TME联合ICIs治疗可能是改善SCLC治疗效果、延长SCLC患者生存时间的重要策略。TME中不同的细胞群可能共享相同的代谢途径，在选择治疗方案时应考虑精准医学和不良反应监测，为选择最佳TME干预时间以及最佳组合提供临床见解和理论基础。

目前，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的效果仍不令人满意，中位OS仅在12～13个月之间，而且一半患者会在6个月内进展，其中胸腔内肿瘤病灶复发占比极大。因此，对ES-SCLC系统治疗后行TRT成为改善治疗结局的新探索。

1. 化疗时代对TRT的探索：早在1999年，国外学者对初始化疗后达到完全/部分缓解的ES-SCLC进行探究，结果表明，单独化疗组（chemotherapy，CHT）和CHT+TRT组的中位OS分别为17和11个月，5年生存率是9.1%和3.7%，两组生存差异有统计学意义（P=0.041）。基于CREST研究，相较于未行TRT患者，接受TRT患者2年生存率（分别为13%和3%，P=0.004）和PFS（分别为4和3个月，P=0.001）均明显延长。随后，RTOG 0937研究表明，不接受TRT和颅外转移灶放疗的患者1年生存率为60.1%，接受胸腔和颅外转移灶放疗的患者1年生存率为50.8%（P=0.21）。虽然TRT和颅外转移灶放疗的加入并没有改善患者OS，但延迟了疾病进展（中位PFS：4.9和2.9个月，P=0.01）。此外，另一项研究报道，CHT+TRT组的5年无进展生存率为3.2%，CHT组的5年无进展生存率为1.7%（P=0.006）；而CHT+TRT组的5年生存率为12.3%，CHT组的5年生存率为3.6%（P＜0.001）。可见，放疗的加入为患者带来良好的疾病控制率和生存获益。但是，并不是所有的患者都能从TRT中获益，精准筛选出获益人群尚待探讨。一项回顾性研究显示，与CHT相比，联合TRT显著改善了患者的PFS（分别为14.5和10.1个月，P=0.006），但OS获益并不显著（分别为17.8和16.5个月，P=0.061）。并且，对于不伴脑/肝转移且转移灶少的患者，TRT显著提高患者的PFS（P=0.005）和OS（P=0.039）。然而，对于伴有脑/肝转移且多灶转移的患者，TRT并没有改善PFS（P=0.49）和OS（P=0.811）。此外，CREST研究的二次分析也显示，TRT组中无肝转移或仅有0～2个远处转移的患者的PFS显著延长（P=0.001，P=0.003）。因此，上述研究表明，在化疗时代，TRT的加入可以改善对初始CHT有反应的ES-SCLC患者的局部控制率和生存率，而精准筛选出获益人群是提高疗效的关键。

2. 免疫时代对TRT的探索：尽管一线化疗联合ICIs治疗较化疗显著改善 ES-SCLC患者的生存时间，但仅有0.8%～2.5%的患者获得完全缓解。在SCLC中，肺和局部淋巴结是一线化免治疗后常见的复发部位，也是预后不良的重要因素。残留病变通常进展迅速，即使采用巩固性免疫治疗，中位PFS也仅为5～6个月，这提示加强局部控制情况是改善患者生存的治疗策略。TRT作为一种局部治疗方法，可以提高某些特定患者的局部控制率，在免疫治疗时代可能具有良好的应用前景。两项探究免疫治疗作为ES-SCLC一线治疗策略的重要前瞻性研究均未探讨化疗联合ICIs治疗后TRT的临床价值，TRT联合免疫治疗的有效性和安全性存在争议，具有重要的探讨价值。此外，TRT的最佳剂量以及维持免疫治疗和介入时机也是亟待解决的科学问题。

既往研究显示，放疗除了对肿瘤细胞的直接损伤外，还可以促进肿瘤特异性抗原暴露，增强肿瘤细胞的免疫原性，调节信号转导，改变炎性TME，激活适应性免疫反应，诱导照射野内/野外病灶产生系统性的、免疫介导的抗肿瘤效应，即“免疫记忆效应”和“远隔效应”，从而改善肿瘤控制情况。并且，随着ICIs的加入，这种反应可以进一步放大，将无效免疫应答转变为有效且持久的状态。此外，部分ES-SCLC患者在治疗过程中可能出现免疫治疗耐药，放疗联合免疫治疗可逆转免疫治疗耐药。因此放疗与免疫具有协同作用，这些生物学效应为放疗联合免疫治疗在ES-SCLC中的应用提供了理论基础。

免疫治疗相关的肺炎和放疗相关肺炎的发生率均较高，联合治疗的安全性需要进行谨慎地评估。目前，免疫治疗联合TRT在ES-SCLC患者中的安全性信息多来自一些小样本或回顾性的临床研究数据。一项针对ES-SCLC的Ⅰ期临床研究评估了化疗诱导后帕博利珠单抗联合TRT的安全性，结果表明，帕博利珠单抗联合TRT治疗的患者耐受性良好，只有6%的患者出现4级不良事件。一项真实世界的研究表明，与单独的全身治疗相比，一线化疗联合ICIs治疗后进行TRT并没有增加不良事件的发生率。在一项纳入36例ES-SCLC患者的回顾性研究中，大部分患者接受了一线化疗联合ICIs治疗，随后接受了TRT（60 Gy/分28次完成），仅有8%的患者发生了放疗相关性肺炎，且均为1～2级；4例患者在发生免疫相关性肺炎后停止免疫治疗，但按计划完成了TRT的治疗。一项汇总研究分析了3项前瞻性研究的安全性数据，包括接受TRT（45 Gy/分15次完成，每日1次）联合化疗、帕博利珠单抗治疗的26例ES-SCLC患者，接受TRT（45 Gy/分30次完成，每日2次）联合化疗、帕博利珠单抗治疗的25例局限期SCLC患者和接受TRT（45 Gy/分15次完成，每日1次）联合帕博利珠单抗治疗的27例NSCLC患者，结果显示，TRT联合免疫治疗在短期内具有可接受的安全性和可行性；其中，53例患者（SCLC 26例, NSCLC 27例）接受TRT（45 Gy/分15次完成）联合免疫治疗后，仅有3例患者出现≥3级的肺不良反应。然而，在一项纳入了211例ES-SCLC患者的真实世界研究中，70例患者在一线化疗联合ICIs治疗后接受了TRT，141例仅进行了全身治疗，结果显示，与单独全身治疗相比，TRT显著改善了OS（分别为24.1和18.5个月，P=0.016）和PFS（分别为9.5和7.2个月，P=0.009）。然而，TRT组治疗相关性肺炎的发生率显著升高（P=0.018），但多为1～2级。总体而言，对于ES-SCLC患者，在免疫治疗中加入TRT治疗会导致治疗相关肺炎的发生率升高，但级别较低，处于可控阶段。由于目前探究TRT联合免疫治疗在ES-SCLC中应用安全性的研究多为单中心回顾性研究，纳入的患者具有显著的异质性，存在选择偏倚，应谨慎解读这些数据。

在免疫治疗时代，TRT的加入能否转化为ES-SCLC患者的生存获益，目前仍存争议。一项前瞻性单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究评估了TRT后同时加入伊匹木单抗和纳武利尤单抗在ES-SCLC患者中的有效性，结果显示，虽然该研究方案没有显著改善PFS，但OS高于历史预期。我们课题组前期进行了一项回顾性研究，结果显示，化疗联合ICIs一线治疗后，TRT组与对照组的PFS分别为8.0和5.9个月（HR=0.64, P=0.025），OS分别为22.7和14.7个月（HR=0.52, P=0.015），TRT的加入显著改善了ES-SCLC患者的生存。有学者分别探究了化疗联合ICIs治疗后接受或不接受TRT在ES-SCLC中的有效性和安全性，得出一致结论，TRT组相较于对照组，患者的PFS和OS明显延长，且耐受性良好。Wu等研究也观察到了相似结果。然而，也有学者得出了不同结论，ES-SCLC患者在一线化疗联合ICIs治疗后，TRT组与非TRT组的中位PFS和OS分别为9.1和8.8个月（P=0.93），中位OS分别为21.8和24.3个月（P=0.63），TRT的加入并未改善ES-SCLC患者的生存。值得一提的是，我国开展了一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究探讨了ES-SCLC行TRT、化疗联合ICIs治疗的一线治疗新模式，初步结果表明，该治疗策略安全性良好，3～4级肺炎发生率仅为5%，未见5级肺炎发生，患者的中位PFS显著提升至8.6个月，中位OS仍在随访中，这种治疗模式有望成为ES-SCLC新的治疗标准。结合既往在ES-SCLC患者中对TRT的探索，我们认为在免疫治疗时代，一线化免治疗后残存胸部疾病和具有寡转移的患者，尤其是在初诊时没有脑转移和肝转移的患者，可能从TRT中获益。然而，目前仍然缺乏前瞻性随机对照研究的数据。一项Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验NRG LU007 （NCT04402788）将招募经过4～6个周期铂/依托泊苷/阿替利珠单抗治疗后无进展的ES-SCLC患者，并将其随机分为阿替利珠单抗维持组或阿替利珠单抗维持联合放疗组（包括胸腔原发疾病在内，最多具有5个病变）。此外，该研究将病灶数量（1～3个、＞3个）、体力状况和一线治疗后病情疾病控制情况（部分缓解、稳定）作为分层因素，该试验将探究放疗联合ICIs维持治疗是否能在ES-SCLC一线化疗联合ICIs治疗后不显著增加不良反应用并提高治疗效果。此外一项Ⅱ期随机临床对照试验（NCT04462276）旨在探讨经过4个周期铂/依托泊苷/阿替利珠单抗治疗后的ES-SCLC患者，分别进行阿替利珠单抗维持组或阿替利珠单抗维持联合TRT（30Gy/分10次完成）联合阿替利珠单抗治疗的有效性和可行性。我们期待这些前瞻性的临床结果。

对于TRT而言，最佳剂量及分割模式是值得关注的焦点问题。免疫治疗前时代，有学者推荐用大分割模式（30 Gy/分10次完成, 每日1次），其他学者建议采用加速超分割模式（54 Gy/分36次完成，每日2次）。结合化疗时代的数据，对于ES-SCLC一般采用TRT的剂量为30～60 Gy/1.5～3 Gy，最佳治疗剂量仍存争议。一项回顾性研究纳入了41例ES-SCLC患者，其中23例患者在全身治疗后接受TRT（30 Gy/分10次完成）、18例患者未接受TRT，结果显示，TRT的加入显著改善了OS（1年生存率分别为78.6%和39.7%，P=0.019），并且不良反应可控。该研究提示，TRT（30 Gy/分10次完成）的方案是安全且可耐受的。另一项单臂Ⅰ期试验（NCT02402920）评估了在ES-SCLC中进行诱导化疗后使用帕博利珠单抗联合TRT的安全性，该研究中TRT的具体方案为45 Gy/分15次完成，每日1次，最终，33例患者按照该方案进行了治疗。在开始治疗的35 d治无患者发生4～5级不良反应，中位PFS和OS分别为6.1和8.4个月。该研究结果提示，TRT采用45 Gy/分15次完成模式联合ICIs治疗耐受性良好。目前，关于TRT联合免疫治疗时最佳剂量的问题缺乏数据支持，有待于深入探索。TRT联合免疫治疗可能会加重不良反应尤其是肺炎的发生，我们团队认为在患者一般状况良好以及具有较长预期生存可能的前提下，尝试较高的TRT剂量可能带来更好的治疗效果。同时，应警惕严重不良反应的发生，这需要我们临床医师谨慎权衡，制定个体化治疗策略。

此外，TRT介入时机是另一个关键问题，目前也尚无定论。有学者认为，比起3周期化疗内较早行TRT，3周期化疗后较晚行TRT的疗效并无显著获益。有研究显示，6周期化疗内较早TRT干预，患者有更好的局控率。对于ES-SCLC来说，我们认为全身系统治疗至关重要，当肿瘤被有效控制且处于稳定状态再行TRT局部治疗或许更为妥善，而不应该过早应用。此外，TRT和免疫治疗维持之间的顺序仍不清楚。目前，美国临床肿瘤学会指南建议在化疗6～8周内和免疫治疗维持之前给予TRT。然而，临床试验NCT04462276和NCT04402788设计在免疫治疗维持期间给予TRT。我们认为免疫治疗维持期间给予TRT是非常有潜力的治疗策略，目前的证据提示患者耐受良好，并且在免疫治疗维持阶段行TRT治疗可进一步改善诱导化免治疗后具有胸部残余病灶的ES-SCLC患者的局部控制情况。

综上所述，虽然既往证据支持在ES-SCLC的免疫联合化疗一线治疗的基础上，加入TRT能够改善患者的生存，且耐受性良好，仍需大型前瞻性随机对照临床试验数据进一步证实。

目前，免疫联合化疗已经成为ES-SCLC患者的一线标准治疗策略。放疗与免疫治疗的协同作用为TRT应用于临床实践提供了理论基础。既往研究表明，TRT作为一种重要的肿瘤局部干预手段，在一线化免治疗后有良好反应的患者中应用，可改善局部控制率及延长生存，且不良反应可耐受。因此，一线化免后行TRT的模式有望成为未来ES-SCLC的有效治疗方案，但仍需进一步探讨TRT介入时机、分割模式、最佳剂量及安全性等问题。总之，期待能有更多前瞻性研究评估这种治疗方案的有效性和安全性，并解决获益人群精准筛选的难题。