孙晓东教授专访丨AMD治疗之路的突破——从药物治疗到基因治疗

健康   2024-11-13 17:02   北京  
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编者按

随着全球人口老龄化的加剧,年龄相关性黄斑变性(AMD)已成为60岁以上人群失明的主要原因之一。AMD不仅严重影响患者的视力,还极大地降低了他们的生活质量。传统的治疗方法,如眼内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物,虽然在一定程度上能够控制病情,但往往需要反复注射,给患者带来了不小的负担和风险。在此背景下,探索一种更为安全、高效且持久的AMD治疗方案显得尤为迫切。基因治疗作为一种新兴的治疗手段,在AMD治疗方面展现出了巨大的潜力。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会举办的第十二届PCV论坛及黄斑病年会上,上海交通大学医学院附属第一人民医院孙晓东教授就“AMD基因治疗1期临床一年随访结果”这一主题进行了精彩的演讲,引起了广泛关注。那么,AMD基因治疗当前的发展态势究竟如何?其主要的研究路径有哪些?临床试验取得了哪些突破性进展?为了解开这些谜团,《国际眼科时讯》特别专访了孙晓东教授,期待通过他的专业视角,揭示AMD基因治疗的最新进展与未来展望。


《国际眼科时讯》


基因治疗在眼科的发展如火如荼,请您介绍一下目前AMD基因治疗的发展现状与主要方向?




孙晓东教授:抗VEGF治疗AMD已取得突破性进展。然而,从临床实践及患者反馈来看,如何巩固并维持早期抗VEGF治疗所取得的疗效,仍是当前面临的一大挑战。尽管临床试验数据显示,在两年随访期内,95%及以上患者视力得以保持稳定,30%至40%患者视力甚至可提升三行以上,但在真实世界中,多数患者视力维持困难,甚至未见提升。因此,持续给药策略的制定成为了临床实践的痛点。目前,在PRN基础上提供治疗延长方案是应对这一挑战的主要手段,但在真实世界应用中仍面临诸多困难。鉴于AMD需终身治疗与持续给药的特点,基因治疗作为一种新兴疗法应运而生,旨在减轻患者复诊负担及医生诊疗压力。随着科学技术的飞速发展,细胞治疗、基因治疗及人工智能被视为未来医学的三大突破,其中基因治疗正逐步走向成熟并应用于临床实践。针对AMD的基因治疗,目前主要有玻璃体内注射、视网膜下注射及脉络膜上腔给药三种方法。这些方法利用不同设计的腺相关病毒(AAV)或其他载体类药物进行长期表达与递送,表达产物包括抗体等。


玻璃体内注射方法便捷,但AAV的免疫原性导致的免疫反应,如前房和玻璃体炎症,限制了其进一步发展,未来仍有改进空间。

视网膜下注射因AAV能特异性感染视网膜色素上皮(RPE)细胞而备受青睐。该方法给药剂量小,且局限于视网膜下这一相对免疫豁免的区域,不会进入玻璃体,更少扩散至全身,因此手术炎症反应较低。然而,该方法需采用复杂的玻璃体视网膜手术,并需具备一定的视网膜下注射技巧。从疗效和安全性来看,视网膜下注射技术可能是当前全球范围内发展最为迅速的治疗方法之一,现有临床研究数据显示,补救年化治疗率相对较低。未来需进一步规范手术操作,以适应更广泛的患者群体。

脉络膜上腔给药旨在克服玻璃体内注射和视网膜下注射的不足,但前期数据显示,病毒易进入血液并扩散至肝脏和脾脏,且分泌的蛋白产物在通过Bruch膜进入RPE时会有一定损失,因此疗效有限。未来需不断改进,以提高疗效。
在此次会议上,我们报道了朗信生物LX102基因治疗nAMD临床试验一年的随访结果。基于早年IIT(由上海市第一人民医院研究者合作发起的临床研究)6例患者两年的随访数据及I期临床9例患者的一年随访结果,LX102展现出极高的安全性。在IIT的6例患者中,挽救治疗为0;在I期临床试验的9例患者中,仅1例发生挽救治疗,优于当前国际同类产品。未来仍需更长时间的随访以持续评估其安全性和有效性。


《国际眼科时讯》


您在本次会议上分享了AMD基因治疗1期临床的一年随访结果,能否简要介绍一下这项研究的背景和主要发现?




孙晓东教授:起初,我们实验室致力于原始创新,自主研发了一种依托AAV的新型治疗方法,通过精心筛选AAV载体,并对其启动子以及分泌性蛋白的设计进行了改良与优化。我们的目标是实现VEGF-Trap的高效表达,成功设计基因治疗药物LX102。从前期的小动物药效实验,到大动物的安全性评估,再到一系列深入的临床试验,我们积累了宝贵的数据。基于这些成果,我们于2021年成功实施了中国首例针对AMD的基因治疗,至今已对患者进行了超过2年的跟踪观察。


在此基础上,我们获得了国家药品监督管理局的正式批准,顺利完成了I期临床试验,已进入到Ⅱ期关键临床试验阶段。目前,全国多家医疗中心正携手合作,共同推进这一重要研究。我们期望在现有的抗VEGF治疗手段之上,为AMD患者开辟更多治疗选择,特别是在维持治疗阶段,力求实现单次注射、长期有效的治疗目标。与此同时,我们意识到,尽管AMD基因治疗的前景可期,但临床挑战依然存在,我们将持续努力,以科学严谨的态度迎接每一个挑战。

《国际眼科时讯》


这些研究结果对后续的临床研究和治疗策略有何启示?




孙晓东教授:从目前来看,AMD需要终身治疗,平均每年需要给药6~8次及以上,如果达不到这个频次,其远期疗效就会下降。随着一些新的长间隔药物的上市,AMD治疗负担有所降低。我个人认为,在给予一定次数的抗VEGF药物的常规治疗后,维持期完全可以采用基因治疗。其原理是通过AAV感染RPE细胞,让RPE细胞变成一个生物活体的工厂,持续分泌VEGF或其他抗体等。这一技术已获验证,展现出了极高的可行性。


现在AMD的治疗主要是通过玻璃体内作为药物载体,通过给予更高的剂量来延缓给药间隔。但实际上,在维持期采用较低的剂量就可以很好地维持疗效,同时也可以降低纤维化以及黄斑萎缩的发生。因此,在我个人观点里,AMD常规治疗后,就可以给予患者基因治疗。无论采用何种给药方式,最终目标都是希望能够达到单次注射、长期有效的目标,从而大大降低复发及反复注射的概率。此外,随着家用OCT(已在美国上市)和人工智能技术等未来新科技的发展,它们有望与AMD基因治疗相结合,将颠覆性地改变AMD的治疗方案,极大减轻医院诊疗体系的负担和经济负担。

《国际眼科时讯》


您如何看待基因治疗在眼科疾病,特别是AMD中的应用前景?




孙晓东教授:我认为,基因治疗不应仅仅被视为一种孤立的治疗方法,而应被看作是一个具有广泛潜力的递送平台。从小分子药物到大分子药物,再到如今的基因治疗,这一演变过程实质上代表了递送技术的不断进步。我们目前所研究的AAV类病毒载体、纳米材料以及生物脂质膜等,均属于递送技术的范畴。它们的核心价值在于,能够针对现有疾病或临床中尚未满足的需求,即临床中的痛点,提供创新的解决方案。例如,对于需要持续给药的情况,基因治疗便能够发挥其独特优势。作为下一代的技术平台,随着技术的日益成熟,基因治疗有望为多种需要长期给药的疾病提供新的给药方式。基因治疗虽然最初主要应用于罕见病的治疗,但其应用前景广阔,终将扩展到包括青光眼在内的多种常见病治疗中。青光眼患者同样需要终身给药,而基因治疗药物能够使眼内睫状上皮或其他相关细胞表达所需药物,从而有效减轻患者的治疗负担。我国包括广州中山大学在内的多个研究团队,正在这一领域进行积极探索。我坚信,基因治疗作为一种先进的递送技术,将在未来深刻改变临床治疗方案。


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(来源:《国际眼科时讯》编辑部)




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