辩以明思，精益求精——PCV和nAMD是否应该统一管理？
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2024-11-04 18:22
北京
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编者按：息肉样脉络膜血管病变（PCV）和湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是导致视力丧失的常见原因，二者之间的关系一直是眼科领域的热议话题之一。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会第十二届PCV论坛暨黄斑病年会上，拜耳公司举办了“PCV诊疗前沿论坛”，浙江大学医学院附属第二医院陈芝清教授与会分享了“从静止性息肉谈PCV治疗目标”的精彩讲题。而后正反双方辩手针对“PCV和nAMD是否应该统一管理”这一话题展开激烈辩论，各抒己见阐明各自观点。中国医学科学院北京协和医院陈有信教授和陈芝清教授最后对正反双方的表现进行了点评，为眼科医师更好地治疗PCV和nAMD提供了指导性建议。
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陈芝清教授从PCV的自然病程和预后、PCV治疗目标的变迁，以及单药治疗PCV的药物选择三方面分享了讲题内容。中山大学中山眼科中心的最新研究显示，在389例中国nAMD患者460只眼中，参考CONAN标准进行分型，1型黄斑区新生血管（MNV）中有74%为PCV，PCV在所有MNV中的占比达到58%，即中国nAMD患者近6成为PCV。目前吲哚菁绿血管造影（ICGA）仍是PCV检查和诊断的金标准，但OCT和OCTA等技术近年来也在PCV诊断中大显身手，亚太共识即推荐OCT“3+1”标准帮助诊断识别PCV（图1）。在PCV诊疗中，除了影像学特征，眼科医师需要更多关注患者的治疗和视力预后。PCV相关大出血发生率高，多表现为周边大出血，光动力疗法（PDT）治疗次数和息肉类型是主要的相关因素。PCV患者对侧眼的PCV发病率高于AMD患者的对侧眼，因此PCV患者需要更加密切的随访，防止并发症的发生，有助于对侧眼的早期干预。
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图1. 亚太共识OCT“3+1”标准帮助诊断识别PCV
随着时代的变迁，PCV的治疗目标也发生了变化。2013年指南推荐以“消除息肉”为PCV的主要治疗目标，但自2018年起，指南推荐就转变为以“提升视力，降低治疗负担”为目标。之所以不再强调息肉的消除，是因为研究表明，PCV旧的息肉消除以后，新的息肉依然还会出现，无法完全消除息肉，而且息肉完全消除率与视力获益也无明显联系。因此PCV的治疗目标由“消除息肉”转变成“使活动性PCV静止化，提高或稳定视功能，减少出血及渗出”。活动性PCV被定义为在ICG注射6分钟内显示单个或多个结节样脉络膜扩张灶。而静止性息肉灶主要在造影中期出现（平均15分钟），可有多种表现（图2）。静止性PCV的诊断意义在于，对于无症状静止性PCV，只需密切随访观察。如果是活动性转变或合并活动性PCV，需要及时行抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗。中国PCV指南也指出，应对静止性PCV进行观察，对活动性PCV进行治疗（图3）。
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图2. 静止性PCV的表现与分类
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图3. 中国PCV指南推荐
PLANET研究是比较了阿柏西普单药与阿柏西普联合PDT挽救治疗PCV的有效性和安全性的随机、双盲、假性对照、IIIb/IV期研究（图4）。结果显示，第52周，所有组患者较基线视力改善均多于10个字母（图5）。96周时无活性息肉的患者比例超过80%（图6）。第12周时，约77%的患者出现干性视网膜。第96周，超过80%的患者仍为干性视网膜，即两年之内有超过80%的患者无需进行挽救PDT治疗。
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图4. PLANET研究设计
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图5. PLANET研究较基线BCVA平均改变量
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图6. PLANET研究息肉变化情况
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郑州大学第一附属医院万文萃教授认为，首先从医保报销角度来看，PCV和nAMD即为统一管理，除此以外，以下三点也支持“PCV和nAMD可以统一管理”的观点：
PCV是nAMD的一种亚型：“国际AMD命名共识研究组”更新了nAMD的最新分型，根据OCT上MNV起源与位置的不同，将nAMD分为1型、2型和3型MNV，1型CNV和PCV均归为1型MNV。由此可见，从发病起源来看，PCV和nAMD属于同类，PCV是nAMD的一种亚型。另外，从一些研究测定的指标来看，PCV和nAMD患者眼内VEGF-A的水平均显著升高，也均能观察到眼内免疫因子失调，佐证了PCV和nAMD属于同类的观点。再从临床诊断方面来看，如今无ICGA也可诊断PCV，亚太共识推荐的OCT“3+1”标准的诊断模式可助力眼科医师通过OCT简便快速地诊断PCV，可见PCV和nAMD可以进行统一管理；PCV和nAMD的治疗目标一致：随着人们对PCV认知的加深，PCV的治疗目标已经发生变化。2018亚太PCV指南、2019中国台湾PCV专家指南、2022中国PCV专家指南，均已将PCV的治疗目标更改为“视力获益最大化，同时降低治疗负担”，与nAMD的治疗目标相一致；合适的药物和治疗模式可以实现二者的统一管理：VIEW研究显示，玻璃体腔注射阿柏西普可以提升nAMD和PCV患者的视力（图7）。EVEREST II研究比较了雷珠单抗单药以及雷珠单抗联合PDT治疗PCV的疗效和安全性，结果显示雷珠单抗联合PDT的疗效优于雷珠单抗单药治疗（图8）。而PLANET研究则显示，阿柏西普单药与联合挽救PDT治疗的疗效相当（图9），更少比例的患者需要PDT挽救治疗（图10），并且PDT挽救治疗对患者视力的改善作用并不明显（图11）。由EVEREST II研究和PLANET研究的结果可知，阿柏西普单药治疗的结果和雷珠单抗联合PDT治疗的结果相似（图12）。在这种情况下，PLANET研究第二年采用T&E方案可以有效维持患者的视力获益（图13），因此2021亚太玻璃体视网膜学会共识推荐阿柏西普单药起始治疗用于PCV和nAMD的统一管理。
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图7. VIEW研究显示，阿柏西普可以提升nAMD和PCV患者的视力![]()
图8. EVEREST II研究显示，雷珠单抗联合PDT疗效优于雷珠单抗单药![]()
图9. PLANET研究显示，阿柏西普单药与联合挽救PDT治疗的疗效相当![]()
图10. PLANET研究中，更少比例的患者需要PDT挽救治疗![]()
图11. PLANET研究中，PDT挽救治疗对患者视力的改善作用并不明显![]()
图12. 阿柏西普单药治疗的结果和雷珠单抗联合PDT治疗的结果相似![]()
图13. PLANET研究第二年采用T&E方案可以有效维持患者的视力获益![]()
中国医科大学附属第一医院谷峰教授从发病机制、临床表现、治疗方案和转归预后四方面阐述了观点：
发病机制不同：在AMD的发病过程中，VEGF和年龄因素起了非常重要的作用。PCV与之有所不同，研究显示nAMD和PCV患者房水中VEGF及炎症因子的表达水平不同，房水中VEGF水平PCV眼显著低于nAMD，玻璃体中白介素-1β水平PCV眼显著高于nAMD。另外，PCV和nAMD的基因特性也不完全相同，以鸟苷酸交换因子6（FGD6）基因突变为例，其与PCV关系非常密切，但与nAMD无明显关系。此外，在血流动力学机制方面，PCV患者脉络膜增厚中大血管扩张。PCV和nAMD的危险因素也有所不同（图14）；
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图14. PCV和nAMD危险因素的异同
临床表现不同：PCV和nAMD的临床表现不同（图15），亚太眼科影像学会PCV工作组制定了不依赖ICGA的诊断标准，但ICGA目前依旧是PCV诊断的金标准；
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治疗方案不同：多个研究显示，在nAMD治疗中，抗VEGF单药治疗优于PDT治疗。PCV与nAMD的治疗方案有所不同，陈有信教授团队进行的一项荟萃分析研究显示，抗VEGF联合PDT治疗，视力改善效果最佳，干燥黄斑比例最高（图16）；
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图16. 荟萃分析显示，抗VEGF联合PDT治疗PCV，视力改善最佳转归预后不同：PCV与nAMD的转归预后有所不同，nAMD自然病程约55%的患者在1年时视力下降≥3行，2年视力平均下降4行。nAMD特别是2型MNV对抗VEGF治疗效果较好，晚期表现为地图样萎缩或瘢痕化。而PCV主要表现为息肉难以消退、病灶复发甚至大出血，视网膜下出血（SRH）累及黄斑区和SRH的面积大于4个PD，视力预后不佳。一项随访长达11年的回顾性研究显示，PCV初始治疗后发生黄斑下大出血（SMH）的长期风险，息肉存在眼明显高于息肉消退的眼（图17）。谷峰教授总结道，抗VEGF药物是治疗nAMD的一线选择，早期应强化治疗控制疾病进展、避免出现纤维化瘢痕。PCV抗VEGF单药治疗和/或联合延迟PDT，主动持续治疗可减少复发和出血，推荐T&E治疗方案；难治病例可结合PDT、激光治疗，SRH、玻璃体积血（VH）需积极手术治疗。多靶点、长效抗VEGF单药以及基因治疗可能是未来治疗的方向。
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关于PCV和nAMD究竟应该如何进行管理，最好的治疗当然是个性化治疗，但完全的个性化治疗目前难以实现，所以必须先有一个共同遵循的治疗标准和管理方案。目前亚太专家共识就是将AMD和PCV放在一起进行阐述，对于AMD的治疗，国际上推荐3+T&E方案，治疗后要密切随访，加强管理。PCV和AMD确实存在不同，治疗也存在一定差异。对于“PCV和nAMD是否应该统一管理”这个问题，目前难以下定论，只有阶段性的观点。所以个人认为正反双方的观点都有道理，大方向趋向于统一管理，普通青年医师应该遵循指南和共识中的管理原则。但对于一些诊疗水平比较高的专家来说，个性化治疗的效果可能会更好。
正反双方两位教授的演讲都非常精彩，虽然PCV和nAMD无论在发病机制、临床表现，还是基因表型等方面均有不同，但目前无论是指南还是国家医保政策，都还是将PCV归于AMD类别之中，从这一点来讲，PCV和nAMD应该进行统一管理，大部分眼科医师应遵循指南推荐，同时为患者进行个性化的管理。小结：陈有信教授最后总结道，随着眼科医师对PCV认知的加深，考虑的问题也越来越多、越来越有深度。正反双方两位教授的演讲都非常精彩，虽然PCV和nAMD是否应该进行统一管理尚无定论，但有一点意见是统一的，即应该对PCV加强治疗，并进行更密切的随访。
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