血管内皮系统
血管内皮细胞：覆盖血管内壁的单层细胞，是全身血管系统的重要组成部分。
功能： 屏障作用：调节血液与组织间的物质交换。 信号功能：感应和传递外界信号，调控器官功能。 代谢调控：通过分泌因子和调节物质运输，维持全身代谢平衡。 疾病相关性： 心脑血管疾病：内皮功能障碍是动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等疾病的重要原因。 肿瘤：肿瘤血管生成和内皮细胞参与肿瘤扩散。 炎症和感染：如COVID-19引发的血管损伤和全身炎症。 老化：血管内皮功能的下降是衰老相关疾病的重要机制。
血管的生命周期涉及血管生成、血管新生、成年阶段的维持与静息，以及老化过程中发生的独特变化。衬覆血管的内皮细胞发挥响应性和传递性功能，包括充当屏障、控制细胞迁移、作为通透性接口、调节血压以及触发凝血。除了作为响应界面外，在很大程度上由机械转导机制控制的内皮细胞，还通过旁分泌方式以指导性的方式调控器官和代谢功能。
血管生命周期的四个阶段
1. 血管生成（Vasculogenesis）
定义：胚胎期通过干细胞和前体细胞直接形成新血管。 机制： 成血管母细胞（angioblast）分化为内皮细胞，形成初始毛细血管网。 这些血管通过自发扩展支持胚胎发育。 特点： 部分内皮细胞具有多向分化潜能，可转化为造血细胞或骨髓间质细胞。 成年中的作用： 成熟个体中，血管生成较少出现，主要通过旁分泌作用促进血管修复。
2. 血管新生（Angiogenesis）
定义：从现有血管出芽或分裂形成新血管的过程。 类型： 芽状新生：受VEGF等信号调控，内皮细胞迁移至缺氧区域形成新芽。 非芽状新生：通过血管分裂（内陷性血管生成）扩大血管网络。 功能： 正常生理：支持胚胎发育、伤口愈合。 病理状态：肿瘤、眼科疾病（如糖尿病视网膜病变）等。 关键信号通路： VEGF是血管新生的主调控因子，调控内皮细胞迁移、分化和增殖。
3. 静息与维持（Maintenance and Quiescence）
静息状态： 成年内皮细胞大多数处于静息状态。 调控信号：PI3K/Akt通路、Angiopoietin/Tie系统以及周细胞的支持。 维持静息的分子机制： Fox转录因子通过抑制激活基因维持内皮静息。 Angiopoietin-2促进内皮细胞与周细胞的解离，使血管对刺激更敏感。
4. 血管老化（Vascular Aging）
表现： 大血管：动脉硬化、弹性下降导致高血压。 微血管：毛细血管稀疏，血管功能障碍。 分子变化： VEGF信号不足：随着衰老，VEGFR1水平升高捕获VEGF，导致信号衰减。 促炎标志物升高：如p16、p21和SASP。 干预策略： 低剂量VEGF疗法显示出改善微血管稀疏、延长寿命的潜力。
(A) 在血管生成过程中，成血管母细胞形成内皮细胞的原始网络，同时分化出造血内皮。
(B) 血管新生表现为从现有血管中萌发出新的毛细血管。
(C) 在成年阶段的稳态中，血管的静息状态不是默认的，而需要通过主动机制维持。
(D) 在血管老化过程中，内皮细胞本身发生内在变化，同时受到微环境改变的影响。
(A) 形成屏障的内皮细胞确保如肺和大脑等受保护器官的功能正常。
(B) 内皮细胞与循环中的细胞相互作用，在细胞迁移的调控中发挥关键作用。
(C) 根据器官位置不同，内皮细胞的通透性各异，表现为较低（如大脑和肺）或较高（如肝脏和肾脏）的通透性。
(D) 层流或湍流灌注会使内皮细胞暴露于生物物理力，这些力动态调控内皮细胞的功能。
(E) 内皮细胞通过分泌血管扩张剂和血管收缩剂，局部调节血压。
(F) 内皮细胞通过平衡促凝与抗凝因子调控凝血过程。
血管内皮的响应与传递功能
1. 屏障功能
作用：提供结构性保护屏障（如血脑屏障、血气屏障）。 机制： 紧密连接（tight junctions）：提供高度选择性屏障。 粘附连接（adherens junctions）：调控细胞间通透性。 病理影响： 屏障破坏会导致肺水肿（如急性肺损伤）和炎症加重。
2. 细胞迁移调控
功能：调节免疫细胞和肿瘤细胞的迁移。 步骤：
滚动：白细胞通过选择素介导的低亲和力附着在内皮细胞上。 粘附：整合素和细胞黏附分子增强附着力。 迁移：通过细胞间隙或细胞内部穿越内皮层。
3. 血管通透性
生理功能：调节水、氧气、离子等小分子的运输。 调节机制： VEGF等因子诱导粘附连接解体。 紧密连接调节不同器官（如脑、肾）血管的通透性。
4. 血流和血压调控
内皮细胞分泌物： 血管扩张剂：NO、一氧化氮。 血管收缩剂：内皮素。 疾病相关性： 血压失衡（如高血压）显著增加心血管疾病风险。
5. 凝血调控
功能： 促凝：分泌组织因子、von Willebrand因子触发血栓形成。 抗凝：通过释放PGI2和NO抑制血小板聚集。
(A) 内皮细胞的机械感受器和机械敏感通道作为机械转导器，将生物物理力转化为指导性信号。
(B) 内皮细胞具有独特的代谢特性，主要依赖无氧糖酵解以维持其能量代谢。
(C) 器官特异性的内皮细胞分泌旁分泌作用的因子，通过指导性的血管激素（angiocrine）方式，在健康和疾病状态下调控器官功能。
血管内皮的指导性功能
1. 机械感应与信号转导
内皮感应剪切力和基质硬度，将机械刺激转化为生化信号。 关键分子： VEGFR、PI3K/Akt、Hippo通路等。 功能： 维持内皮稳态，防止动脉粥样硬化和动静脉畸形。
2. 代谢调控
能量代谢：以无氧糖酵解为主，减少氧消耗。 参与脂肪酸代谢、氨基酸代谢等。 器官特异性： 内皮调节激素（如胰岛素）和营养物质（如脂肪酸、葡萄糖）运输。
3. 局部信号传导
定义：通过分泌因子（angiokines）调控局部组织修复和功能。 肝脏：内皮通过Wnt信号调控肝细胞分区功能。
4. 系统性调控
干细胞因子/c-Kit轴调节脂肪代谢。 内皮通过外泌体与脂肪细胞双向通信。
血管内皮异质性与研究前景
1. 内皮异质性
连续型：如脑、肌肉中提供屏障作用。 窗孔型：如肾小球允许快速分子交换。 不连续型：如肝窦内皮允许大分子通过。
2. 单细胞组学的应用
揭示内皮细胞在器官、发育阶段和疾病中的特异分子特征。 提供靶向治疗和再生医学的新方向。
3. 临床前景
精准医学：开发内皮靶向药物，改善代谢疾病和炎症。 抗衰老：延缓血管老化，延长健康寿命。 抗肿瘤：调控肿瘤血管生成，增强免疫疗法效果。
