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近年来，科学家们对微生物组的研究日益深入，特别是肠道微生物群对宿主健康的影响。然而，精确操控这些微生物群以实现特定的健康目标一直是一个巨大的挑战。基因编辑技术的进步，尤其是碱基编辑器的应用，为此提供了新的可能性。之前的研究团队尝试过在体内调整小鼠肠道中的细菌基因，但结果并不理想 。碱基编辑器能够在不破坏DNA双链的情况下，将一个核苷酸碱基替换为另一个核苷酸碱基，例如将腺嘌呤（A）转换为鸟嘌呤（G）。然而，这些工具在目标细菌群体中的修改效率不高，因为它们的传递载体只针对实验室培养的细菌常见的靶向受体。巴黎生物技术公司 Eligo Bioscience 的联合创始人、合成生物学家 Xavier Duportet 及其团队在《Nature》杂志上发表了他们的研究成果，展示了一种能够在活鼠肠道中有效修改细菌数量的基因编辑工具。这种工具采用了碱基编辑器技术，成功在小鼠肠道内超过90%的大肠杆菌菌落中实现了目标基因的编辑，而不会产生有害的自身副本。碱基编辑器是一种能够在不切割DNA双链的情况下进行基因编辑的工具。它通过将一个核苷酸碱基直接转换为另一种碱基，避免了可能导致基因破坏和细胞死亡的双链断裂。这种技术的关键在于其高效性和精确性，能够在特定位点进行基因改造，而不会引发脱靶效应。研究团队设计了一种新的载体系统，能够有效传递碱基编辑器到小鼠肠道中的大肠杆菌。这种系统针对大肠杆菌的特定受体，提高了碱基编辑器的传递效率。研究结果表明，这种新方法可以在小鼠肠道内成功修改超过90%的大肠杆菌菌落中的目标基因。肠道微生物群对宿主健康有深远影响，但精确操控这些微生物群体一直存在技术难题。传统的基因编辑技术难以在复杂的肠道环境中有效发挥作用。
为了克服这些障碍，Duportet 和他的团队设计了一种运载工具，利用噬菌体（一种感染细菌的病毒）的成分来追踪肠道环境中表达的几种大肠杆菌受体。这种运载工具携带了一个针对特定大肠杆菌基因的碱基编辑器。碱基编辑器能够在不破坏DNA双链的情况下，将一个核苷酸碱基替换为另一个碱基，从而实现基因修改。此外，研究人员还对系统进行了优化，以防止编辑后的基因复制和扩散，避免可能的副作用。下一步，Duportet 和他的团队计划开发具有微生物组驱动疾病的小鼠模型，以测量特定基因编辑是否对这些模型的健康产生有益影响。这将进一步验证碱基编辑器在实际疾病治疗中的潜力，为未来的临床应用打下基础。Duportet及其团队开发的碱基编辑系统展示了在肠道环境中高效编辑细菌基因的可能性，克服了之前技术的诸多局限。这一研究不仅为理解微生物群与宿主健康的关系提供了新的工具，也为开发针对特定疾病的微生物疗法开辟了新路径。未来的研究将进一步优化这一技术，并探索其在更多微生物群体中的应用潜力。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-024-02238-3
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