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非整倍体是人类生殖的一个主要限制因素，可导致植入失败、流产、先天性缺陷和约50%的早期妊娠失败。减数分裂期间染色体的获得或丢失会干扰胚胎发育。有丝分裂期间染色体的错误分离会导致嵌合体，即遗传上不同的细胞谱系共存于胚胎中。尽管基于胚胎动力学已经生成了倍性预测模型，但整倍体胚胎无法通过成像特征准确区分。植入前基因检测（PGT）是检测非整倍体的有力工具。植入前，每条染色体都可能发生非整倍体事件，其中三体性和单体性发生的频率相对相似。然而，妊娠早期流产的组织很少出现染色体丢失，X染色体单体性除外，而三体性的发生率与植入前胚胎相似。此外，15三体和21三体胚胎的发育与整倍体胚胎相当，而21单体胚胎在长期培养后通常无法发育，这表明常染色体三体性更有可能导致妊娠早期流产，而常染色体单体性则会导致临床前妊娠丢失。然而，其潜在机制仍不清楚。![]()
2024年6月5日，中南大学林戈课题组与华大生命科学研究院商周春课题组合作在Nature Genetics在线发表了题为「A single-cell transcriptome atlas of human euploid and aneuploid blastocysts」的研究论文。该研究首次绘制了人类正常和非整倍体囊胚的单细胞转录组图谱，揭示了全染色体组非整倍体囊胚的剂量效应规律，发现上胚层（Epiblast, EPI）是囊胚发育的调整中心，通过分泌TGF-β和FGF信号通路相关因子介导胚内及胚外谱系细胞的命运，并且TGF-β和FGF信号通路活性下降是非整倍体胚胎（尤其单体胚胎）EPI发育异质性和滋养外胚层（Trophectoderm，TE）成熟不足的重要原因。非整倍体 EPI 不稳定的多能性的特征是，一小部分非整倍体 EPI 仍然表达 8 细胞或桑葚胚特征基因或启动 TE 分化，而其余部分与正常的 D6 EPI 聚集在一起。然而，多能基因明显下调。从 8 细胞到囊胚阶段，人类胚胎可能从全能性转变为多能性状态。最近，通过抑制 FGF 信号传导，从初始hPSC 中产生了 8C 样细胞。NANOG 作为 TGF-β 信号传导的核心下游效应物，通过协调小鼠和人类胚胎中多能性标志物的表达来触发 EPI 规范。TGF-β 和 FGF 配体仅存在于 EPI 中，表明在人类植入前发育过程中从全能性向多能性的转变中起着重要作用，从而解释了为什么 TGF-β 和 FGF 信号传导不足的一部分非整倍体 EPI 表现出发育迟缓。由于非整倍体 EPI 中多能性基因的表达降低，特定的非整倍体 EPI 可能不稳定并且容易再生 TE，这解释了长期培养后单体性 EPI 的减少。GF 信号传导在植入前发育过程中促进了 EPI 多能性的转变和维持。尽管如此，非整倍体 EPI 中 TGF-β 和 FGF 信号传导的下调可能是由于发育迟缓造成的，因为这两个信号基因从 8 细胞胚胎到 D6 EPI 逐渐变得丰富。因此，应在更可控的环境中重现早期胚胎中 TGF-β 和 FGF 信号传导的影响。EPI 被认为是植入前胚胎的调控中心。结果表明，植入后滋养层标志物从壁 TE 到极性 TE 逐渐上调，表明极性 TE 是一种相对成熟的 TE。此外，非整倍体中极性 TE 的比例明显低于整倍体，这与囊胚中 TGF-β 和 FGF 信号传导的抑制相一致。在 6 至 8 dpf 期间，通过添加外源性 ACTIVIN A 和 FGF4，单体性中极性 TE 的比例增加，表明 TGF-β 和 FGF 信号传导是 TE 局部成熟的关键。在小鼠胚胎中，EPI 分泌的 FGF4 和 NODAL 促进滋养层祖细胞增殖，同时抑制早熟分化，突显了物种间差异。尽管在单体囊胚中观察到细胞应激特征和 HYP 减少，但 TGF-βi/FGFi 和对照胚胎之间的细胞应激相关基因表达和 SOX17 阳性 HYP 数量没有显著差异，表明还存在其他机制。总之，这些发现证明了 EPI 信号在协调早期胚胎的胚胎谱系特征方面发挥着关键作用，并有助于阐明囊胚发育过程中的细胞相互作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-024-01788-6
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