无论氧气是否充足，癌细胞都会通过糖酵解途径来代谢葡萄糖获取能量，而不选择能量效率更高的线粒体氧化磷酸化途径。癌细胞这种偏好糖酵解的特征被称为瓦博格效应。尽管糖酵解在有氧条件下（有氧糖酵解）能够产生更多的能量，但癌细胞为何倾向于通过无氧糖酵解来产生能量，仍然不清楚。
近日，中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院团队在Nature杂志上发表了了题为「NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance」的研究论文，深入研究了乳酸在化疗耐药性中所起的作用及其潜在机制。
在对人类肿瘤样本的蛋白质和代谢分子进行分析时，研究人员发现化疗耐药性肿瘤细胞中的乳酸水平明显高于对化疗敏感的肿瘤细胞（见图 1a、b）。进一步分析显示，化疗耐药性细胞系的乳酸水平显著增加。通过实验，研究人员发现向易受化疗影响的癌细胞中添加乳酸会提升其耐药性。乳酸脱氢酶 A (LDHA) 促进细胞中乳酸的积累，研究人员使用一种名为司替戊醇的抗癫痫药物抑制 LDHA，结果证明这种抑制可以有效预防化疗耐药性。
进一步研究显示，乳酸处理的癌细胞中受损 DNA 的修复效率比未处理的细胞更高，这表明乳酸通过促进 DNA 修复来增强肿瘤对化疗的耐药性。利用包括 4D 无标记蛋白质组学在内的多种技术，研究发现乳酸通过一种称为 NBS1 的蛋白质介导化疗耐药性。NBS1 与 MRE11 和 RAD50 两种蛋白质一起形成 MRN 复合物，这一复合物是激活 ATM 激酶所必需的，而 ATM 激酶是细胞对 DNA 损伤反应的关键调节剂。一种名为 TIP60 的酶会将源自乳酸的乳酰基添加到 NBS1 的 K388 残基上。K388 残基位于 NBS1 和 MRE11 相互作用的表面，乳酸化在该位置促进了 MRN 复合物的形成，增强了 DNA 修复并介导了耐药性。此外，通过基因或药理学方法抑制 ATM 活性，可以减少 TIP60 介导的 NBS1 K388 乳酸化及 MRE11–RAD50 与 NBS1 之间的相互作用，说明 ATM 在 TIP60 介导的 NBS1 乳酸化和 MRN 复合物形成中起着重要作用。
虽然先前的研究已经明确了癌细胞偏好糖酵解产生乳酸的现象，但癌细胞如何利用乳酸及其在癌症生物学中的作用仍未完全了解。研究揭示了癌细胞如何利用无氧糖酵解产生的乳酸来支持化疗耐药性。高乳酸水平导致 NBS1 的 K388 残基乳酸化增加，促进了 MRN 复合物的形成和 ATM 激活，从而增强了癌细胞的 DNA 损伤修复能力。NBS1 K388 残基的高乳酸化水平可以作为预后指标，表明术前化疗可能无效。研究结果还提出了乳酸剥夺作为提高化疗疗效的潜在策略。这些发现可能会激发临床试验，探索司替戊醇（或其他 LDHA 抑制剂）与 DNA 损伤化疗的联合作用。此外，TIP60 作为 NBS1 乳酸化的介导者，也可以成为药物靶点。
未来，降低 NBS1 乳酸化的药物有望用于预防化疗耐药性，这对癌症治疗是一个重要的突破。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9
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