目录
• Nature: Plexin B2-Semaphorin轴在肿瘤肝转移中的关键作用
• Nature Plants: 利用HapHiC进行不依赖参考序列的染色体水平单倍型基因组构建
• Nature Methods / Nature Chemical Biology / Molecular Cell: 微型碱基编辑器助力基因编辑治疗应用
• Science: 揭秘维系婴儿与母亲感情纽带的神经环路
• Nature Communication: 阿尔茨海默病单细胞和空间转录组数据库ssREAD
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Nature｜27 June 2024
Plexin B2-Semaphorin轴在肿瘤肝转移中的关键作用
观点｜刘敏，北京大学
研究背景：癌症转移是肿瘤发展的关键阶段，肿瘤细胞从原发部位扩散到远端器官并在那里形成新的肿瘤灶。肝脏是结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤等癌症常见的转移目标。肿瘤细胞在肝脏中的定植不仅依赖于它们自身的特性，也与肝脏微环境的相互作用密切相关。然而，目前对于肝脏微环境中控制肿瘤细胞定植的具体宿主因素和机制仍缺乏深入了解。深入研究肿瘤细胞与肝细胞之间的相互作用，不仅有助于揭示肿瘤转移机制，还能发现新的潜在治疗靶点。
主要结果和结论：该研究通过体内CRISPR激活筛选技术，揭示了肝脏微环境对肿瘤细胞转移定植的重要影响。研究发现，肝细胞表达的Plexin B2是调控结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤肝脏转移的关键宿主因子。Plexin B2与肿瘤细胞上的第四类Semaphorin相互作用，促进KLF4上调，从而诱导肿瘤细胞的间质–上皮转化，增强其在肝脏中的定植能力。阻断Plexin B2与Semaphorin的相互作用可有效抑制肿瘤向肝脏转移。该发现为开发预防肿瘤肝脏转移的新策略提供了潜在靶点。
JGG观点：该研究为在机制层面理解肿瘤细胞如何在肝脏中定植和生长提供了重要见解。研究方法的创新性和筛选系统的开发为未来在其它器官和癌症类型中筛选环境限制因素提供了框架。值得注意的是，Plexin作为Semaphorin的经典受体，其胞外段能够通过与肿瘤细胞的Semaphorin作用调控其上皮化过程，这一过程的具体分子机制和信号传导途径尚待进一步深入探索。阻断Plexin B2-Semaphorin信号轴展现出抑制癌症肝转移的治疗潜能，但鉴于Plexin B2-semaphorin在肝脏中的广泛表达与重要作用，这种策略的长期效果、副作用和在人体中的可行性仍需通过临床试验来评估。
相关论文：Borrelli et al, 2024. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature, 632, 411–418. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3.
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Nat. Plants｜05 August 2024
利用HapHiC进行不依赖参考序列的染色体水平单倍型基因组构建
观点｜史俊鹏，中山大学农业与生物技术学院
研究背景：单倍型基因组的解析对于理解种内遗传多样性、疾病的遗传机理以及杂种优势等都至关重要。过去十几年，受限于测序读长的限制，很多基因组组装工作仅仅是简单地将单倍型之间序列进行整合，构建了“马赛克”式的嵌合基因组。近年来伴随着长读长测序准确性的增加，以及染色质组学技术如Hi-C、Pore-C的发展，构建单倍型基因组已成为高杂合物种和多倍体物种的首选。
主要结果和结论：该研究开发了不依赖于参考基因组的、单倍型序列构建工具HapHiC。HapHiC集成了contigs的矫正、排序以及优化流程，缓解了等位染色体之间Hi-C连接的干扰，且相较于常用的单倍型组装工具AllHiC，存在无需依赖一个单倍型参考基因组的巨大优势。作者证明了HapHiC在不同杂合性的二倍体及多倍体染色体构件上的准确性，并将其应用于三倍体芒草(Miscanthus×giganteus)基因组的成功组装。
JGG观点：该研究为染色体水平单倍型基因组构建提供了重要工具，可以有效互补目前常见的工具如Trio-Canu、Hifiasm、AllHiC等对亲本间遗传信息以及参考基因组的依赖，同时兼顾了计算资源和时间的优势，为后续单倍型基因组解析及杂种优势、亲本特异基因表达等研究奠定了坚实基础。
相关论文：Zeng et al., 2024. Chromosome-level scaffolding of haplotype-resolved assemblies using Hi-C data without reference genomes. Nat. Plants doi: 10.1038/s41477-024-01755-3.
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Nat. Methods｜Nat. Chem. Biol.｜Mol. Cell
微型碱基编辑器助力基因编辑治疗应用
观点｜魏迎辉，西北农林科技大学
研究背景：CRISPR/Cas9技术已被广泛应用于功能机制研究、基因编辑治疗、动植物品种改良等领域。基于Cas9切口酶(nCas9)与脱氨酶融合而成的碱基编辑器(ABE和CBE)，可高效实现A-to-G和C-to-T的碱基替换，在治疗单碱基突变导致的遗传性疾病方面应用潜力巨大。然而由于Cas9体积过大(将近1400个氨基酸)，基于nCas9的碱基编辑器难以实现单个AAV (4.7kb)的包装递送，限制了成体基因编辑的发展应用。近年来报道的系列紧凑型Cas9蛋白、Cas12f系列同源物及其祖先蛋白TnpB，或由于编辑活性受限，或缺乏HNH结构域而难以被改造为切口酶，阻碍了它们在碱基编辑器方面的开发。2021年，张锋团队发现由IS200/IS605转座子超家族编码的IscB核酸酶，具有与Cas9相似的HNH和RuvC结构域，且仅有约500个氨基酸，被认为是Cas9的祖先，具备开发成微型碱基编辑器的潜力。
主要结果和结论：近期多个研究基于挖掘的新型IscB蛋白或者此前报道的OgeuIscB蛋白，通过蛋白和ωRNA工程化策略，获得了相较于野生型蛋白活性显著提高的IscB-ωRNA系统[1-5]。随后通过融合脱氨酶到具有切口酶活性的工程化IscB (enIscB)蛋白，开发了活性较高的微型碱基编辑器。进一步融合DNA结合蛋白Sso7d或HMG-D，显著提升了其碱基编辑效率[3], [4]。同时，开发出的微型碱基编辑器也被成功用于疾病模型构建[4]和基于单个AAV包装的疾病模型基因治疗等体内应用[5]。
JGG观点：通过对OgeuIscB或新型IscB的挖掘和工程化改造，可以开发靶向范围更广、活性更高的紧凑型碱基编辑工具，在AAV介导的基因编辑治疗应用中表现出独特的优势和巨大的潜力。
相关论文：
[1] Han et al., 2023. Development of miniature base editors using engineered IscB nickase. Nat. Methods. 20, 1029-1036. doi: 10.1038/s41592-023-01898-9.
[2] Yan et al., 2024. Assessing and engineering the IscB-ωRNA system for programmed genome editing. Nat. Chem. Biol. doi: 10.1038/s41589-024-01669-3.
[3] Han et al., 2024. Engineering miniature IscB nickase for robust base editing with broad targeting range. Nat. Chem. Biol. doi: 10.1038/s41589-024-01670-w.
[4] Xue et al., 2024. Engineering IscB to develop highly efficient miniature editing tools in mammalian cells and embryos. Mol. Cell doi: 10.1016/j.molcel.2024.07.007.
[5] Xiao et al., 2024. Engineered IscB-ωRNA system with expanded target range for base editing. Nat. Chem. Biol. doi: 10.1038/s41589-024-01706-1.
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Science｜25 Jul 2024
揭秘维系婴儿与母亲感情纽带的神经环路
观点｜武照伐，中国科学院遗传与发育生物学研究所
研究背景：婴儿天生具有与母亲形成依恋关系的倾向，这种依恋关系在婴儿的成长道路上扮演着举足轻重的角色，为婴儿提供了一个探索世界的“安全网”。母亲作为这个“安全基地”，不仅能缓解婴儿的苦恼，还能助力其学习与成长。然而，婴儿大脑中哪些神经元响应与母亲的社交关系尚未被揭示。婴儿对母亲的反应是一个复杂的感官输入整合过程，而大脑的“未定带”区域(Zona Incerta，ZI)是这一过程中的关键节点，它不仅整合外部刺激，还整合内感受信号。ZI区域具有独特的发育特征，在婴儿出生后便迅速向其他大脑区域建立密集的投射，并在断奶后逐渐收缩。
主要结果和结论：该研究以幼鼠为模型，结合光纤记录系统实时捕捉了大脑ZI区域中特定类型神经元的钙活动，发现了一群表达生长抑素的特定神经元(SST+神经元)，而非VGLUT2+或PV+神经元，对与母亲的社交互动具有独特的动态响应。通过化学/光遗传学手段对这些SST+神经元进行激活或抑制，进一步揭示了它们在婴儿期大脑中的广泛连接，以及它们在减少痛苦和促进学习这两个关键功能上的重要作用。
JGG观点：该研究揭示了婴儿大脑中ZI区域一类特殊神经元的功能，即协调婴儿与母亲的关系，并对婴儿的行为和生理产生深远的积极影响。婴儿丰富的社交体验正是其认知和情感发展的基石，该研究为深入探索发育过程中的婴儿特异性反应提供了一个切入点，为未来的研究和干预奠定了基础。
相关论文：Li et al., 2024. Neurons for infant social behaviors in the mouse zona incerta. Science 385, 409–416. doi: 10.1126/science.adk7411.
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Nat. Commun.｜06 Jun 2024
阿尔茨海默病单细胞和空间转录组数据库ssREAD
观点｜原致远，复旦大学
研究背景：高通量测序技术(特别是scRNA-seq和snRNA-seq)为探索阿尔茨海默病(AD)的发病机制提供了新视角。为研究大脑的细胞异质性并揭示AD中的复杂细胞变化，研究团队于2020年推出第一个专门收录人类和小鼠脑组织AD相关sc/snRNA-seq数据的公共数据库scREAD。近年来，聚焦于AD和大脑的数据库相继出现，包括TACA、SC2Disease和SCAD-Brain等。但是，目前仍缺少全面整合AD相关空间转录组(ST)和sc/snRNA-seq数据的数据库。
主要结果和结论：研究团队收录整合了来自16项AD研究的381份ST样本和来自85项研究的1053份 sc/snRNA-seq样本，推出了AD单细胞和空间转录组数据库ssREAD (https://bmblx.bmi.osumc.edu/ssread/)，同时将这些数据进行详细注释，包括细胞类型和空间域等，并对数据进行分类，包括物种、性别、大脑区域、状态(疾病/对照)、年龄和AD Braak分期等详细信息。另外，ssREAD提供数据查询和分析功能，例如可以查询单个数据的DEGs或多个数据中的重叠DEGs等。对于sc/snRNA-seq数据，可进行细胞聚类、细胞类型注释以及marker基因表达的可视化等；对于ST数据，能够可视化空间组数据和基因表达，并且通过整合sc/snRNA-seq和ST数据实现spot去卷积。ssREAD也支持跨数据集的查询与分析，例如不同性别间的比较研究。
JGG观点：整体而言，ssREAD对AD相关空间转录组/单细胞数据的覆盖较为全面，数据细节的注释也比较细致，后续研究可以使用不同组别的数据进行测试或探索，可挖掘性强，且下载数据比较方便，网页用户友好。这篇论文主要有两个方面值得重点关注：首先是可以在这个数据库中找到后续研究可能会用到的参考数据；另外，针对于某种疾病构建单细胞和空间组数据库的思路和框架流程值得参考。
相关论文：Wang et al., 2024. A single-cell and spatial RNA-seq database for Alzheimer’s disease (ssREAD). Nat. Commun. 15, 4710. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-49133-z.
来源：JGG 遗传学报
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