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染色体碎裂描述了错误分离染色体被困在微核内后发生的灾难性破碎事件。尽管微核在整个间期不断积累 DNA 双链断裂和复制缺陷，但染色体破碎的具体机制一直未明。![]()
近日，美国得克萨斯大学西南医学中心Peter Ly课题组在Cell杂志上发表了题为「The Fanconi anemia pathway induces chromothripsis and ecDNA-driven cancer drug resistance」的研究论文，研究人员通过 CRISPR-Cas9 筛选，发现范康尼贫血 (FA) 通路在染色体碎裂过程中扮演了一个出乎意料的角色。本研究通过 CRISPR-Cas9 筛选，深入揭示了范康尼贫血 (FA) 通路在染色体碎裂过程中所扮演的意想不到角色。研究发现，FA 通路的失活能够有效抑制有丝分裂期间的染色体破碎，而对间期相关缺陷并无影响。
进一步研究表明，FA 核心复合物通过修饰 FANCI-FANCD2，促使其与复制不足的微核染色体结合，随后激活结构选择性内切酶，引发大规模 DNA 复制中间体的切割，最终导致染色体碎裂。这一过程不仅产生了复杂的基因组重排和染色体外 DNA，还可能导致肿瘤细胞获得抗癌药物耐药性。本研究首次阐明了病理激活的中心 DNA 修复机制如何通过染色体碎裂这一过程驱动癌症基因组的进化，为深入理解肿瘤发生发展机制提供了新的视角。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.001
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