2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-治疗方式-观察等待和主动监测（1）

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Part 6.2

治疗方式

TREATMENT MODALITIES

由于前列腺中出现癌细胞的风险远高于死于前列腺癌的风险，再加上引入前列腺特异性抗原（PSA）后小的肿瘤的早期检出率增加，导致过度诊断和随后的过度治疗的风险明显增加（见第3.1章流行病学）。

目前所有可用的PCa根治性治疗方案都可能引起显著的副作用，因此需要对死亡风险低或有症状的进展风险小的患者采取保守治疗方案。对未接受局部治疗的患者进行长达25年的随访研究，终点是总生存率（OS）和癌症特异性生存率（CSS），已有相关数据取得。

多项研究显示，未接受局部治疗的患者10年的CSS率一致，为82-87%，而T1/T2和ISUP≤2级的PCa患者为80-95% 。在三项超过15年数据的研究中，CSS分别为80%、79%和58% ，其中两项报告的20年CSS率分别为57%和32% 。结果的异质性是纳入标准不同导致的，其中一些PSA前时代的旧研究显示了较差的结果。

此外，许多过去被归为ISUP 1级的病人按照2005年更新的格里森分类，现在会被重新划分到ISUP 2-3级。这意味着之前提到的结果可能是最低估计，而根据现行的分类，实际的治疗效果应该更为乐观。分化良好、中等和差的肿瘤患者的10年CSS率分别为91%、90%和74%，与一项汇总分析的数据相符。在通过筛查检出的局限性PCa中，还存在提前检测偏差，导致检出的早期PCa的比例更高，但也更容易检测到临床无意义的PCa 。故ISUP分级1-2的通过筛查检测到的PCa患者即使未经治疗，其CSS也可能比其他原因发现的PCa更好。因此，有较高比例的经PSA检测发现的PCa患者适合保守管理，如主动监测（active surveillance，AS）或观察等待（watchful waiting，WW）。

由于选择WW的决定更不受肿瘤分期的影响，主要依赖于患者因素/预期寿命，这种方法可以包括所有ISUP分级的患者（见第6.2.1.1章）。

局限性PCa的高CSS率要求至少10年的预期寿命才应被视为从积极治疗中获益的必要条件。

合并症与年龄一样重要，在预测PCa患者的预期寿命方面也是如此。合并症的增加大大增加了死于非PCa相关原因的风险。在一项对19,639名未接受治愈性治疗的65岁以上患者的分析中，大多数CCI评分≥2的男性在10年随访中死于竞争性原因，而与诊断时的年龄无关。肿瘤的侵袭性对OS的影响很小，表明这些患者本可以避免活检和癌症诊断。CCI评分≤1的男性在10年内的死亡风险较低，尤其是对于分化良好或中度分化的病变。

此外，在ProtecT试验（见第6.2.1.2章）中，前列腺癌相关死亡率在15年内为3%，而任何原因的死亡率为21.7%，这些数据在加拿大和瑞典的两项大型基于人群的研究中得到了进一步验证。

可以使用PREDICT Prostate工具（https://prostate.predict.nhs.uk）来估算积极治疗与保守治疗在10年和15年内的竞争性效益以及任何原因的死亡率。该工具使用英国的登记数据开发，并经过外部验证，且得到英国国家健康与护理卓越研究所的认可。这突显了在考虑活检之前评估合并症的重要性，同时在为PCa患者建议最佳治疗方案之前也需要进行评估。

旨在减少过度治疗的保守管理策略有两种：主动监测（AS）和观察等待（WW）（见表6.2.1）。

6.2.1.1 观察等待

观察等待是一种针对被认为不适合根治性治疗的患者的保守管理方法。观察等待的目的是在早期内分泌治疗的潜在危害和益处之间寻求平衡，并对患者进行临床观察，以监测局部或全身病情进展及相关症状的出现，在此阶段根据症状进行缓解性治疗以维持生活质量。

传统上，观察等待意味着等待肿瘤症状的出现，在某些实践中，它不包括任何形式的定期跟进。然而，如今有证据显示，对于局部晚期疾病、PSA倍增时间小于12个月的患者以及PSA值超过30-50 ng/ml的患者，早期内分泌治疗可以延长短期生存期（几年内）。因此，对于采取观察等待策略的男性进行更积极的随访可能是有益的，这样可以在症状显著出现之前检测到局部进展（通常与较高的ISUP分级相关）或转移的开始。然后可以在症状出现之前考虑内分泌治疗。

因此，观察等待策略应该是个性化的，并与患者一起计划。如果PSA显著上升，可以进行每年两次的PSA检查，或者在病情稳定后每年进行一次，然后进行DRE检查，这对于预期寿命超过五年但不适合根治治疗的男性尤其有价值。

有两项随机对照试验和一项Cochrane综述比较了观察等待与根治前列腺切除术（RP）的结果。

SPCG-4研究是一项在前PSA时代进行的随机对照试验，将患者随机分为观察等待组和RP组。研究发现，与观察等待相比，RP在中位随访23.6年（范围3周至28年）后提供了更好的癌症特异性生存率、总生存率和无进展生存率。然而，RP相对于观察等待的益处只有在十年后才显现。

PIVOT试验是在前PSA时代进行的一项随机对照试验，比较了731名男性（50%为触诊阴性）的RP与观察等待，但与SPCG-4相比，PIVOT试验发现RP几乎没有益处（所有原因死亡的累积发生率，RP对照观察：68%对73%；相对风险：0.92，95%置信区间：0.84-1.01），中位随访期为18.6年（四分位数范围，16.6至20年）。探索性亚组分析显示，RP的边缘益处（“borderline benefit”指的是一种治疗方法在统计上表现出微弱但显著的效果，但这种效果的临床意义和一致性可能有限。）主要见于中危疾病（相对风险：0.84，95% CI：0.73-0.98），但在低危或高危疾病患者中没有益处。总体上，在前五年中，接受治疗的患者在健康相关的生活质量（HRQoL）和心理健康方面没有明显的不良影响。

然而，对PIVOT试验的一个批评是，与更现代的系研究相比，其观察等待组的整体死亡率相对较高。一项Cochrane综述进行了比较RP与观察等待的随机对照试验的分析。包括了前面提到的SPCG-4和PIVOT以及在前PSA时代进行的退伍军人管理合作泌尿研究小组（VACURG）研究。作者发现，与观察等待相比，RP在29年的随访期内减少了任何原因死亡的风险（风险比：0.79，95%置信区间：0.70-0.90）、前列腺癌死亡的风险（风险比：0.57，95%置信区间：0.44-0.73）以及转移进展的风险（风险比：0.56，95%置信区间：0.46-0.70）。然而，RP与更高的尿失禁率（风险比：3.97，95%置信区间：2.34-6.74）和勃起功能障碍率（风险比：2.67，95%置信区间：1.63-4.38）相关。

总的来说，对于无症状、临床局限的前列腺癌男性，以及基于合并症和/或年龄的预期寿命小于十年的男性，积极治疗相对于观察等待的肿瘤学优势可能不大。因此，应该为这类患者采取观察等待策略。