2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-根治性前列腺切除术后的辅助治疗（1）

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Part 6.3

基于疾病分期的治疗

TREATMENT BY DISEASE STAGES

6.3.5.1 简介

辅助治疗的定义是为初始治疗后追加的治疗，目的是减少复发风险，即使在手术后看似已完全控制了病情。术后可检测的PSA表明仍存在前列腺细胞（见6.3.6节）。以下所有信息均适用于术后PSA不可检测的患者。

6.3.5.2 复发的风险因素

ISUP分级分组>2且存在包膜外侵犯（EPE，pT3a）的患者，尤其是伴有精囊侵袭（pT3b）和/或阳性手术切缘的患者，具有较高的进展风险，五年后可达50% ^[820]。

无论pT分期如何，切除的淋巴结数量 ^[821-828]、淋巴结中的肿瘤体积以及转移结节的包膜穿透，都是pN1疾病患者RP后早期复发的预测因素 ^[829]。

淋巴结密度（定义为“阳性淋巴结数占分析/切除淋巴结总数的百分比”）超过20%与预后不良相关 ^[830]。受累淋巴结数量可能是预测复发的主要因素^{[823, 824, 831]}。常用的阈值为扩大淋巴结清扫（ePLND）中少于3个阳性淋巴结 ^{[540, 823, 831]}。然而，仍需前瞻性数据来确定最终的阈值标准。

6.3.5.2.1 根治性前列腺切除术后的基于生物标志物的风险分层

Decipher®基因特征包含一个由22个基因的组合，代表了多种生物途径，旨在预测根治性治疗后的系统性进展。一项包含五项研究的荟萃分析评估了Decipher®基因分类器（GC）在根治性前列腺切除术后患者中的表现。多变量分析显示，Decipher® GC在每增加0.1单位分数时，仍然是转移的显著预测因素（风险比：1.30，95%置信区间：1.14-1.47，p < 0.001），并得出结论认为它几乎在所有临床病理、人口统计学及治疗亚组中均可独立改善术后患者的预后评估 ^[832]。对Decipher® GC证据的系统回顾也确认了其在根治性前列腺切除术后决策中的临床效用 ^[833]。然而，仍需进一步研究以确定如何最好地将Decipher® GC纳入临床决策过程。

6.3.5.3 根治性前列腺切除术后即刻（辅助性）术后外放疗（cN0或pN0）

四项前瞻性随机对照试验评估了术后立即放疗（辅助放疗 [ART]）的作用（PSA不可检测通常定义为PSA < 0.1 ng/mL），结果显示在高风险患者中（例如，术后pT2伴阳性手

术切缘且ISUP分级分组为3-5，或pT3/4无论是否伴有阳性手术切缘且ISUP分级组为3-5）可以获得优势（终点为生化复发的发生） (见表6.3.5.1)。

在ARO 96-02试验中，80%的pT3/R1/GS 8-10患者在随机分组观察后十年内发生生化复发

^[834]

^[834]

表6.3.5.1：根治性前列腺切除术后（无ADT）辅助性手术床放疗的所有四项随机试验概览**

**注：**有关延迟（挽救性）根治性前列腺切除术后外放疗的信息，请参见6.3.5.1节。BCR = 生化复发；FU = 随访；mo = 月；n = 患者数；n.s. = 无统计显著性；OS = 总生存；PSA = 前列腺特异性抗原；RP = 根治性前列腺切除术；SM = 手术切缘；SRT = 拯救性放疗。

6.3.5.4 辅助放疗与挽救性放疗的比较

两项回顾性匹配研究（510名和149名接受ART的患者）未能显示出无转移生存率（MFS）方面的优势^{【838, 839】}。然而，这两项研究对于高危患者（pT3b/R1/ISUP 4-5）的样本量不足。与上述研究相对比，一项针对两个队列（共366名pT3和/或R1患者）的倾向评分匹配的回顾性分析发现，与在PSA为0.1-0.5 ng/mL时给予SRT相比，PSA不可检测时（< 0.1 ng/mL）给予ART可以改善所有三个终点：生化复发（BCR）、无转移生存（MFS）和总生存（OS） ^[840]。

三项前瞻性随机对照试验（RCT）对比了ART和早期SRT两种方法以及辅助雄激素剥夺治疗（ADT）的疗效，分别是MRC-RADICALS试验 ^[841]，TROG-RAVES试验 ^[842]，以及GETUG-AFU 17试验 ^[843]。此外，这三项试验的预先计划的荟萃分析也已经发布（见表6.3.5.2）^[844]。

两项试验（RAVES和GETUG-AFU-17）在分别随机分配了333/470名和424/718名患者后提前终止。RADICALS-RT试验共纳入了1,396名患者，部分患者可以继续参加RADICALS-HT试验。在辅助放疗组中，有154/649名（24%）患者还接受了新辅助或辅助激素治疗（HT），其中90名患者接受了6个月的治疗，45名患者接受了2年，另外19名患者在RADICALS-HT试验之外接受了治疗。在SRT组中，61/228名（27%）患者接受了6个月（33名）或2年（13名）的新辅助或辅助HT，其中有15名患者是在试验外接受的治疗 ^[841]。GETUG-AFU-17试验中的所有患者（n=424）均接受了6个月的HT。在这两项试验中，共有684名患者（总计2,153人）接受了至少六个月的额外ADT治疗 ^[844]。GETUG-AFU和RADICALS-RT试验允许对盆腔淋巴结进行放疗。

RAVES和GETUG-AFU-17试验的主要终点是生化无进展生存（biochemical PFS），而RADICALS-RT的主要终点是无转移生存（MFS）。目前仅报告了PFS数据，尚未报告MFS或总生存（OS）数据。在中位随访4.9至6.25年之间，三项试验中的两种治疗在生化无进展生存（PFS）方面未显示出显著差异，这表明对于大多数患者而言，应避免进行辅助放疗（见表6.2.5.2）。此外，早期SRT组显示2级及以上的泌尿系统（GU）晚期副作用及3-4级尿道狭窄的发生率显著更低，这可能是由于在分析时PSA进展的患者数量较少，因而早期SRT的需求也较少（40%的患者）。

需要注意的是，随着超敏PSA检测的引入，辅助放疗（ART）的适应症在过去十年中发生了变化，倾向于早期挽救性放疗（SRT）。因此，在这些三项试验中（入组时间为2006-2008年）随机分组的许多患者不太可能从ART中获益，例如对于pT3R0或pT2R1肿瘤来说，生化进展的风险较低（约20-30%）。在所有三项试验中，SRT前的中位PSA值为0.24 ng/mL。因此，对于根治性前列腺切除术后具有“低风险因素”生化进展的患者，应通过超敏检测进行密切随访，并在PSA水平开始上升时尽早讨论SRT的可能性，且需通过第二次PSA检测确认（见第6.3节）。所有三项试验中根治性前列腺切除术后的不良病理患者（ISUP分级组4-5和pT3是否伴有阳性手术切缘）的比例较低（10-20%之间），因此即使是荟萃分析也可能缺乏足够的统计效力来证明SRT的优势 ^[844]。

此外，由于ART组中接受老的3D治疗规划技术治疗的患者比例较大（GETUG-AFU 17试验：ART组69% vs. SRT组46%），而最近接受治疗的患者更可能采用经证实具有较低晚期副作用发生率的IMRT技术，这也可能对副作用的情况产生了影响 ^[634]。

因此，在得出最终结论之前，需等待10年总生存（OS）和无转移生存（MFS）终点的结果。由于这三项试验中包含的不良病理患者（ISUP分级组4-5和pT3）数量较少（10-20%之间），ART仍然是具有不良病理特征（“高风险患者”）的高度选择患者的推荐治疗选择，即ISUP分级4-5和pT3无论是否伴有阳性切缘的患者^{[845, 846]}。这一推荐得到了已发表的多中心回顾性研究的支持，该研究比较了根治性前列腺切除术后具有高风险特征（pN1或ISUP分级组4-5和pT3/4肿瘤）的患者中ART与SRT的效果 ^[847]。

在对研究中纳入的26,118名男性进行中位随访8.2年后，共有2,104名患者死亡，其中25.62%死于前列腺癌（n=539），2,424名患者具有不良病理特征，而23,694名患者没有。排除根治性前列腺切除术后PSA持续存在的患者后，与早期SRT相比，ART显示出显著较低的早期死亡风险（p = 0.02，HR：0.33）。

表6.3.5.2：RP后接受辅助放疗与早期挽救性放疗患者的三项随机试验和一项荟萃分析的概览

ART = 辅助放疗；BCR = 生化复发；BPFS = 生化无进展生存；ED = 勃起功能障碍；FU = 随访；Fx = 分割；GU = 泌尿生殖系统；LHRH = 促黄体激素释放激素；LT = 晚期毒性；mo = 月；med = 中位数；MFS = 无转移生存；n.r. = 未报告；OS = 总生存；PSA = 前列腺特异性抗原；RP = 根治性前列腺切除术；RT = 放射治疗；SRT = 拯救性放疗；+ = 阳性；yr = 年。

6.3.5.5 N0疾病的辅助全身治疗

对于局部病变，辅助雄激素阻断治疗（每日服用150 mg比卡鲁胺）未能改善无进展生存（PFS），但在放疗后的局部晚期病变中显示了一定效果。然而，这种效果从未转化为总生存（OS）的获益 ^[848]。一项系统回顾显示，辅助雄激素阻断治疗可能对无进展生存（PFS）有益，但对总生存（OS）没有显著影响^[786]。

TAX3501试验比较了18个月的亮丙瑞林单独使用或联合多西他赛（6个周期）的效果，但由于招募不足而提前结束。一项III期随机对照试验比较了根治性前列腺切除术后局部晚期前列腺癌患者中辅助多西他赛与观察的效果，结果显示辅助多西他赛未能提供任何肿瘤学获益 ^[849]。因此，根治性前列腺切除术后的辅助化疗仅应在临床试验中考虑 ^[850]。