2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-治疗方式-前列腺癌放射治疗
文摘
2024-08-19 17:50
北京
目前，强度调制放疗（IMRT）或容积调强弧形治疗（VMAT）结合图像引导放射治疗（IGRT）被广泛认为是外照射放射治疗（EBRT）的标准治疗方法。强度调制放疗（IMRT）和容积调强弧形治疗（VMAT）采用动态多叶光栅，这些光栅能够自动且连续地适应每个射束所见的目标体积轮廓。Viani等人的研究表明，与三维适形放疗（3D-CRT）相比，IMRT显著减少了急性和晚期的2级及以上泌尿生殖系统（GU）和胃肠道（GI）毒性，而在包含215名患者的随机对照试验（RCT）中，IMRT和3D-CRT在无生化复发率（BCR-free rates）上没有显著差异【634】。Yu等人进行的一项荟萃分析（23项研究，9556名患者）得出结论：IMRT显著降低了2-4级急性胃肠道毒性、晚期胃肠道毒性和晚期直肠出血的发生率，并且在前列腺特异性抗原（PSA）复发无病生存率方面优于3D-CRT。IMRT和3D-CRT在急性直肠毒性、晚期泌尿系统毒性和总生存率（OS）方面相当，而IMRT稍微增加了急性泌尿系统毒性的发生率【635】。Zapatero等人的研究基于733名连续患者（295名接受IMRT，438名接受3D-CRT），结果发现，与3D-CRT相比，高剂量IMRT/IGRT尽管使用了更高的辐射剂量，但与更低的晚期泌尿系统并发症发生率相关【636】。综上所述，IMRT加IGRT仍然是前列腺癌治疗的标准治疗方案。VMAT相较于IMRT的优势在于治疗时间更短，通常总共只需两到三分钟。两种技术都允许更加复杂的剂量分布，并提供凹形等剂量曲线，这对于保护直肠尤为有用。IMRT和VMAT的放射治疗计划不同于传统的EBRT，要求使用能够进行“逆向计划”的计算机系统，并且需要适当的物理学专业知识。治疗计划必须符合预先指定的剂量限制，以避免对正常组织造成损害，并且应常规进行正式的质量保证过程。随着IMRT/VMAT的剂量升级，器官移动成为肿瘤控制和治疗毒性方面的关键问题。因此，这些技术通常结合某种形式的IGRT（通常使用金标或锥形束CT），在治疗过程中实时可视化并修正器官移动。然而，尚不明确达到这一目标的最佳方法（每周应用次数）【637, 638】。螺旋断层放射治疗（Tomotherapy）是另一种IMRT的传递技术，它使用安装在环形支架上的直线加速器，在患者通过环形中心时进行旋转，类似于螺旋CT扫描。使用MR引导的自适应放射治疗仍在研究中【639】。计划研究证实，基于MR的自适应放疗显著减少了对危及器官（OAR）的剂量，这可能会转化为临床益处【640】。虽然急性胃肠道和泌尿系统毒性的发生率较低（主要基于立体定向放疗患者）【641】，但随访时间太短，尚不能得出明确结论【639】。每日分次治疗时间长达45分钟【639, 641】，繁重的MR工作流程和有限的视野（使大多数骨盆区域的治疗视野过大），使其尚未成为常规治疗方法【639】。一项前瞻性单中心RCT——MIRAGE试验（CT引导的立体定向体部放射治疗与MRI引导的立体定向体部放射治疗用于前列腺癌）显示，MRI引导的SBRT和将边缘从4mm减少到2mm可以减少急性泌尿系统和胃肠道毒性【642】。但对长期毒性、生化控制和成本效益的影响仍不明确。局部控制是前列腺癌放射治疗（RT）成功与否的关键因素。研究表明，由于总剂量不足导致的局部治疗失败会预示着前列腺癌患者的死亡风险，因为在五到十年后可能会出现第二波转移【643】。多项随机对照试验（RCT）显示，剂量升级（范围74-80 Gy）对10年生化复发率、转移发生率以及疾病特异性死亡率有显著影响【644-651】。这些试验通常包括来自多个风险组的患者，并且新辅助/辅助激素治疗（HT）的使用情况也各不相同（详见表6.2.6）。对于中高风险前列腺癌患者，剂量升级对总生存率（OS）的改善最有力的证据来自Kalbasi等人对美国国家癌症数据库进行的非随机但精心进行的倾向评分匹配回顾性分析，该研究共包括42,481名患者【652】。如果使用IMRT/VMAT和IGRT进行剂量升级，直肠严重晚期副作用（> 3级）发生率为2-4%，泌尿系统为2-6%【646, 653】。![]()
相比于对整个前列腺进行剂量升级，针对MRI可见的前列腺内主要病灶（DIL）进行局部增强的概念已在一项包含571名中高风险患者的RCT中得到成功验证【653】。患者被随机分配接受35次分次的77 Gy（每次2.2 Gy）或相同剂量加局部增强（最高可达18 Gy）。两个组中均有65%的患者接受了额外的雄激素剥夺治疗（ADT），但未报告ADT的持续时间。经过中位数为72个月的随访，生化无病生存期（BPFS，主要终点）有适度改善。此外，局部增强减少了局部治疗失败（HR: 0.33），并提高了区域性和远处无转移生存率（HR: 0.58）【654】。在晚期泌尿系统或胃肠道毒性2级及以上的发生率方面，两组之间没有显著差异（分别为23%和12% vs. 28%和13%）。对于3级及以上泌尿系统毒性，这些数值分别为3.5%和5.6%（p > 0.05）。然而，需要更长时间的随访来评估晚期泌尿系统毒性【654】。值得注意的是，随着增强剂量的增加，生化复发率显著降低，个体剂量最高可达18 Gy。对MRI定义的DIL局部增强研究的系统性综述表明，使用标准分次时具有良好的耐受性并改善了BPFS【655】。而其在使用少次分次和超低分割放射治疗中的作用尚在研究中。6.2.3.1.3 低分割放射治疗（Hypofractionation）分割放疗利用了正常组织和肿瘤组织在DNA修复能力上的差异，缓慢增殖的细胞对每次较高剂量的放疗特别敏感【656】。一项涵盖25项研究、超过14,000名患者的荟萃分析得出结论，由于前列腺癌的增殖速度较慢，低分割放射治疗（HFX）可能比常规的1.8–2 Gy分次放疗更为有效【657】。此外，低分割放射治疗还有另一个优势，即对患者而言更加方便，且成本较低。中度低分割放射治疗（Moderate HFX）定义为每次放疗剂量为2.5–3.4 Gy/fx的治疗。多个研究报告了在不同技术下应用中度低分割放射治疗的结果，其中一些研究还包括部分采用激素治疗（HT）的情况【658-665】。一项系统性回顾（SR）总结认为，使用常规3D-CRT/IMRT进行中度低分割放射治疗（2.5–3.4 Gy/fx）的研究有足够的随访数据支持其安全性，但长期疗效数据仍然缺乏【664】。这些结果在一项关于临床局限性前列腺癌中度低分割放射治疗的Cochrane回顾中得到了确认【666】。该回顾纳入了11项研究（共8,278名患者），中位随访时间为72个月，结果显示在前列腺癌特异性生存率方面几乎没有差异（HR：1.00）。基于4项研究（共3,848名患者）的数据，中度低分割放射治疗对晚期放射性泌尿系统毒性（RR：1.05）或胃肠道毒性（RR：1.1）可能几乎没有影响，但这一结论基于相对较短的随访时间，仍需要10至15年的数据来确认这些发现。中度低分割放射治疗应由经验丰富的团队进行，使用高质量的外照射放疗（EBRT），并结合图像引导放疗（IGRT）和强度调制放疗/容积调制弧形治疗（IMRT/VMAT），且应遵循已发表的III期临床试验协议（详见表6.2.7）。![]()
超分割放射治疗（Ultra-HFX）定义为每次放疗剂量超过3.4 Gy的放疗方式【665】。这种治疗通常需要结合图像引导放疗（IGRT），理想情况下应采用立体定向体部放疗（SBRT）。表6.1.8总结了几项研究，这些研究主要探讨了超分割放射治疗在治疗中风险局限性前列腺癌中的作用。短期生化控制（5年）显示，其效果与常规分次放疗相当。然而，人们对超分割放射治疗的高等级泌尿系统和直肠毒性以及尚未完全了解的长期副作用表示担忧【664, 668】。在Widmark等人进行的HYPO-RT-PC随机试验中（共1200名患者），常规分割放疗和超分割放射治疗在无失败生存率方面没有显著差异，但急性2级及以上泌尿系统毒性的发生率为23% vs. 28%（p = 0.057），常规分割放射治疗表现更为有利。长期毒性方面，两组之间没有显著差异【668】。Jackson等人进行的一项系统性回顾纳入了38项研究，共6116名接受少于10次分割且每次剂量为5 Gy或更高剂量放疗的患者。五年和七年的生化无复发生存率（BRFS）分别为95.3%和93.7%，而估计的晚期3级及以上泌尿系统和胃肠道毒性发生率分别为2.0%和1.1%【669】。作者总结认为，尽管本次回顾的中位随访时间仅为39个月，并且其中至少包含一项使用80% 3D-CRT和20% IMRT/VMAT进行超分割放射治疗的试验（HYPO-RT-PC），但仍有足够证据支持SBRT作为局限性前列腺癌的标准治疗选择。Cushman等人在他们的SBRT回顾中评估了14项试验，包括2038名患者，并得出结论，尽管缺乏长期随访且现有证据存在异质性，但前列腺SBRT能够提供适当的生化控制，并且高等级毒性较少【670】。在针对前列腺癌的强度调制分割放疗与立体定向体部放疗（PACE-B）试验中，常规分割放疗和超分割放射治疗在急性2级及以上泌尿系统或胃肠道毒性方面无显著差异【671】。两年后，两组治疗均具有良好的耐受性，在RTOG ≥ 2级泌尿系统或胃肠道毒性方面没有差异，但临床医生使用CTCAE评分评估的尿毒性和患者报告的扩展前列腺癌指数综合评分（EPIC-26）的尿路困扰评分在SBRT组中均较高，表明SBRT可能增加了中度但非严重的治疗后尿路症状【672】。针对阴茎球的剂量限制可能有助于减少勃起功能障碍，尤其是在年轻患者中【673】。![]()
此外，一项针对中风险前列腺癌的“超高单次剂量放疗”（SDRT，24 Gy）与5次9 Gy的超分割立体定向体部放疗（SBRT）方案的随机II期小型试验（n=30）的初步结果已公布【674】。6.2.3.1.4 新辅助或辅助激素治疗加放射治疗多项III期随机对照试验（RCT）显示，将放射治疗（RT）与促黄体激素释放激素（LHRH）雄激素剥夺治疗（ADT）联合使用，相比于单独进行放射治疗后再延迟使用ADT，能更有效地控制复发【675-685】（详见表6.2.9）。主要结论是，对于中等风险的前列腺癌患者，4至6个月的短期激素治疗是最佳方案，而对于高风险患者，则需要持续2至3年的长期激素治疗。在针对中等风险前列腺癌的最大规模RCT中，研究比较了剂量升级的放疗是否需要联合6个月的ADT。经过中位6.3年的随访，研究未能显示联合ADT在总生存率（OS）方面的优势。然而，使用6个月的ADT与PSA复发率降低、远处转移减少以及前列腺癌特异性死亡率改善有关【685】。![]()
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关于将外照射放射治疗（EBRT）与雄激素剥夺治疗（ADT）联合使用的额外价值，已有3项随机对照试验（RCT）进行了明确探讨。所有这些试验都显示，将EBRT加入长期ADT中具有明显的益处（详见表6.2.10）。![]()
6.2.3.1.5 联合剂量升级放射治疗和雄激素剥夺治疗雄激素剥夺治疗（ADT）与多种形式的放射治疗（RT）联合使用已经被广泛研究，且在多个情况下有非常强有力的证据支持这种联合治疗的有效性。MARCAP（前列腺癌随机试验的个体患者数据荟萃分析）联盟最近进行了一项基于个体患者数据（IPD）的荟萃分析，主要终点为无转移生存期（MFS），这是已验证的总生存期（OS）的替代指标。纳入分析的试验研究了在接受根治性放疗的患者中使用或延长ADT的效果，共包括12项试验，涉及10,853名患者。中位随访时间超过11年。结果表明，使用ADT显著改善了生化复发率（BCR）、转移复发率、无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）。ADT的益处在比较不同的放疗剂量、年龄和风险组（包括NCCN定义的不良中等风险、高风险和局部晚期疾病）时表现出一致性。此外，延长新辅助ADT的持续时间未显示出明显的额外益处【689】。有三项RCT显示，ADT的益处独立于放疗剂量的升级，而且使用ADT不能弥补较低放疗剂量的不足：1. GICOR研究表明，在高危患者中，当3D-CRT放疗剂量超过72 Gy并结合长期ADT时，生化无病生存期（DFS）更好【690】。2. DART01/05 GICOR研究显示，在高危患者中，若将两年的辅助ADT与高剂量放疗结合使用，十年后的总生存期（OS）有所改善【691】。3. 欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的22991试验显示，在中等风险和低体积高风险局限性前列腺癌患者中，无论放疗剂量为70 Gy、74 Gy还是78 Gy，六个月的ADT均能改善生化和临床DFS【692】。一项基于两项RCT（RTOG 9413和Ottawa 0101）的个体患者数据（IPD）进行的荟萃分析比较了新辅助/同步ADT与辅助ADT（未对中等风险患者进行进一步分层）的效果，结果显示辅助ADT具有更优的无病生存期（PFS），但由于数据异质性，这一发现仅具有生成假说的意义【693】。此外，加拿大一项两组剂量升级（76 Gy）的RCT比较了新辅助和同步短期ADT与辅助短期ADT在432名中等风险前列腺癌患者中的效果。经过十年的随访，研究未发现两组在总生存期（OS）或放疗相关的3级及以上胃肠道（GI）或泌尿系统（GU）毒性方面存在显著差异【694】。因此，结合剂量升级的这两种方案都可以视为合理的标准治疗。理论上，质子束相对于光子束放疗（RT）是前列腺癌（PCa）治疗的一种有吸引力的替代方案，因为质子束几乎会在其路径末端的组织中沉积全部的辐射剂量（即布拉格峰），而光子束则会沿其路径持续沉积辐射能量。此外，质子束在其沉积深度之外会有非常陡峭的剂量下降，这意味着可以有效地保护超出这一深度的关键正常组织。相比之下，光子束会在离开体内之前继续沉积能量，包括离开体内时的出口剂量。一项关于剂量升级的随机对照试验（70.2 Gy vs. 79.2 Gy）引入了质子束作为19.8 Gy或28.8 Gy的增强剂量。该试验显示了更高剂量的改善效果，但这不能作为质子治疗优于光子治疗的证据【645】。因此，目前尚无明确的证据表明质子治疗相较于IMRT光子治疗具有优势。来自SEER数据库和哈佛大学的研究描述了质子治疗的毒性和患者报告的结果，并未显示质子治疗具有内在的优越性【695, 696】。在长期胃肠道毒性方面，质子治疗可能甚至不如IMRT【696】。一项比较质子束治疗与IMRT等效剂量的RCT正在进行中。在此之前，质子治疗应被视为光子束治疗的一种实验性替代方案。在外部束放射治疗中使用可生物降解的间隔器，可以通过注入液态凝胶或气囊来增加前列腺和直肠之间的距离，从而减少射线到达直肠的量。使用了多种材料，其中CE认证的水凝胶间隔器具有较多的证据支持【697】。一项包含一项RCT和六项队列研究的荟萃分析显示，使用水凝胶间隔器可以将接受高剂量辐射的直肠体积减少5-8%，尽管研究之间存在异质性【698】。在一项中位随访时间为37个月的RCT最终分析中，大约三分之二的患者可评估结果，使用间隔器治疗的患者在基线肠功能上没有恶化，而未使用间隔器治疗的患者平均肠功能评分降低了5.8分，达到了4-6分的最小重要差异阈值【699】。这项荟萃分析强调了关于操作并发症报告的不一致性。此外，随着间隔器在临床上的更广泛使用，安全性报告描述了一些罕见但严重且改变生活的并发症，包括前列腺脓肿、瘘管和败血症【700】。间隔器的植入有学习曲线，应仅由在经直肠超声（TRUS）和经会阴操作方面有经验的团队执行，并且应有健全的审计报告【701】。在中度或极度分割放疗的情况下，其作用尚不明确。6.2.3.4 近距离放射治疗（Brachytherapy）6.2.3.4.1 低剂量率近距离放射治疗（LDR-BT）低剂量率近距离放射治疗（LDR-BT）使用放射性粒子永久植入前列腺内。在拒绝或不适合进行主动监测（AS）的患者中，LDR单一疗法可用于低风险或NCCN定义的有利中等风险且具备良好泌尿功能的患者，这些患者定义为国际前列腺症状评分（IPSS）< 12且尿流速测试中最大流速> 15 mL/min【702, 703】。RTOG III期随机对照试验（RCT）比较了LDR-BT单独使用与结合外部束放射治疗（EBRT）在Gleason评分为6且PSA < 20或Gleason评分为7且PSA < 10的患者中的效果，结果显示加入EBRT增加了毒性，但在无进展生存率方面没有改善【704】。在以前接受过经尿道前列腺切除术（TURP）的患者中，只要注意剂量分布，也可以进行近距离放射治疗而不会增加泌尿系统毒性的风险。建议进行最小化的TURP操作，保留前列腺组织在TURP后尿道缺损的后外侧至少1厘米的边缘，并且TURP与近距离放射治疗之间应至少间隔3个月，以确保充分愈合【705-708】。唯一一项将根治性前列腺切除术（RP）与LDR-BT单一疗法进行比较的RCT因招募不足而终止【709】。目前已有来自多个大型人群队列的成熟随访结果【710-714】。对于ISUP一级组患者，五年和十年的生化无病生存率（DFS）分别为71%-93%和65%-85%【710-714】。研究表明，植入剂量与生化控制之间存在显著相关性【715】。D90（覆盖90%前列腺体积的剂量）超过140 Gy的患者在四年后的生化控制率显著更高（PSA < 1.0 ng/mL，92% vs. 68%）。将新辅助或辅助ADT加入到LDR单一疗法中并没有显示出总生存率的改善【716】。低剂量率近距离放射治疗可以与EBRT联合用于NCCN定义的不利中等风险前列腺癌和高风险患者。在ASCENDE-RT随机试验中，对中等风险和高风险患者进行了比较，将全剂量的外部束放疗（78 Gy）与全剂量外部束放疗（46 Gy）加LDR-BT增强剂量（处方剂量为115 Gy）进行对比，两个组均进行了12个月的ADT治疗【717, 718】。LDR增强剂量组在五年、七年和十年的PSA无病生存率（PFS）上有所提高（分别为89%、86%和85%，相比之下为84%、75%、70%），但对远处转移或总生存率无影响。这种生化控制的改善是以增加晚期3级及以上泌尿系统毒性（18% vs. 8%）和2例治疗相关死亡为代价的【718, 719】。泌尿系毒性主要表现为尿道狭窄和尿失禁，因此在治疗计划中应格外小心。6.2.3.4.2 高剂量率近距离放射治疗（HDR-BT）高剂量率近距离放射治疗（HDR-BT）通过暂时引入前列腺内的放射源来传递辐射。其技术差异在表6.2.11中有所概述。强烈推荐使用GEC/ESTRO指南【720】。高剂量率近距离放疗可以单次或多次分次进行，通常与至少45 Gy的常规分次EBRT联合使用【721】。一项针对1641名中高风险患者的回顾性分析显示，当在50-54 Gy的EBRT基础上加入HDR-BT增强剂量时，远处无转移生存率显著提高，十年差异达12%【722】。系统评价（SR）和基于人群的研究数据表明，EBRT联合HDR-BT的结果优于单独EBRT【723, 724】。![]()
一项单中心RCT报告了55 Gy（20次分次）的EBRT与35.75 Gy（13次分次）的EBRT加HDR-BT（在24小时内分两次17 Gy）的比较【725】。在218名T1-3 N0M0前列腺癌患者中，EBRT和HDR-BT的组合在五年和十年的生化无病率（DFS）方面显示出显著改善（分别为75%和46%，相比之下为61%和39%）。然而，在单独进行EBRT的组中，甚至在2年后观察到了意外高的早期复发率，可能是由于使用的剂量低于当前的标准【725】。TROG 03.04 RADAR试验提供了HDR增强剂量益处的支持性但非决定性证据。这项多中心研究采用了初步放疗剂量升级（非随机），剂量选择包括66 Gy、70 Gy或74 Gy的EBRT，或46 Gy的EBRT加HDR-BT增强剂量，并随机分配局部晚期前列腺癌患者接受6或18个月的ADT治疗。经过至少十年的随访，HDR增强剂量显著降低了远处进展风险，这是该研究的主要终点（HR: 0.68，95% CI: 0.57–0.80；p < 0.0001），与单独EBRT相比，HDR增强剂量在治疗后18个月时与IPSS增加3分相关，但三年后逐渐恢复，同时与EBRT相比减少了直肠症状【726】。尽管使用HDR增强剂量的放疗剂量升级提供了更高的生物剂量，但TROG 03.04 RADAR RCT和系统性回顾表明，ADT的使用独立预测了更好的治疗结果，无论放射剂量增强与否【716, 726, 727】。省略ADT可能导致较差的总生存率（OS），基于当前的证据，ADT的使用和持续时间应与单独进行EBRT时的使用相一致。分次高剂量率近距离放射治疗（HDR-BT）作为单一疗法可以提供给低风险和中等风险的前列腺癌患者。然而，患者应被告知，目前的结果仅来自于极少数经验丰富的中心所进行的研究。研究报告显示，低风险和中等风险前列腺癌患者的五年PSA控制率分别为97.5%和93.5%，晚期3级及以上的泌尿系统毒性发生率低于5%，而胃肠道3级及以上毒性几乎没有或非常少【728】。然而，不推荐使用单次高剂量率（HDR）单一疗法，因为与分次HDR单一疗法相比，其生化控制率较差【729】。6.2.3.5 外照射放射治疗和近距离放射治疗的急性副作用在外照射放射治疗（EBRT）期间和之后，胃肠道和泌尿系统的副作用很常见。在EORTC 22991试验中，大约50%的患者报告了1级急性泌尿系统毒性，20%报告了2级毒性，2%报告了3级毒性。在同一试验中，大约30%的患者报告了1级急性胃肠道毒性，10%报告了2级毒性，少于1%报告了3级毒性。常见的毒性反应包括排尿困难、尿频、尿潴留、血尿、腹泻、直肠出血和直肠炎【730】。此外，疲劳等全身副作用也很常见。需要注意的是，急性副作用的发生率高于晚期副作用（详见8.2.2.1节），这意味着大多数急性副作用会自行消退。在一项比较常规剂量EBRT与EBRT结合LDR-BT的随机对照试验（RCT）中，BT组的急性直肠炎发生率较低，但其他急性毒性相当【717】。高剂量率近距离放射治疗（HDR-BT）的急性毒性尚未在RCT中记录，但回顾性报告证实，与单独进行EBRT相比，HDR-BT的胃肠道毒性发生率较低，3级泌尿系统毒性发生率为10%或更低，但尿潴留的发生率较高【731】。类似的发现也适用于少次分次放疗（HFX）；在一项包括864名接受极少次分次放疗和立体定向放疗的患者的汇总分析中，尿道和肠道功能在三个月时有所下降，但到六个月时已恢复到基线水平或更好【732】。了解更多泌尿学术知识，点击下方，关注我们![]()
