2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-中危前列腺癌的治疗（1）

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Part 6.3

基于疾病分期的治疗

TREATMENT BY DISEASE STAGES

当以非治愈性为目的管理中危前列腺癌时，其10年和15年的前列腺癌特异性死亡率（PCSM）分别为13.0%和19.6%。这些数据基于系统性活检，在MRI靶向活检时代则可能被高估。

6.3.2.1 主动监测（AS）

在ProtecT试验中，34%的随机分配患者属于D'Amico中高危组，15年癌症特异性生存率（CSS）未见显著统计学差异。在对ProtecT试验中患者的综合特征进行分析时，发现治疗方式、PSA 水平、诊断时的 ISUP 分级组别、临床 T 分期、风险组别、前列腺癌阳性活检针数、肿瘤的最大长度（中位数 5.0 mm vs. 3.0 mm）、肿瘤的总长度（中位数 8.0 mm vs. 4.0 mm）以及神经周围浸润的存在均与疾病进展风险增加显著相关（每项 p < 0.001）。然而，尽管这些因素与疾病进展具有统计学关联性，但它们无法可靠地预测个体的疾病进展。

三项系统评价和荟萃分析对中危前列腺癌AS的结果进行了分析，总结了现有的肿瘤学结果数据，并将中危患者与低危患者进行了比较。在这些回顾中，AS的定义并不严格，检索策略仅使用“主动监测”作为检索词，没有预先制定的研究方案。主要结局是继续进行AS的患者比例，次要结局包括三项研究中的CSS、OS和无转移生存率（MFS）。

在第一项系统评价中，共纳入了17项研究，涉及6,591名中危患者。其中16项研究包含了低危和中危患者，因此可以通过合并分析进行结果比较。只有一项研究在招募和AS期间进行了MRI检查。对于中危疾病的纳入标准存在显著的临床异质性。结果显示，在十年和十五年的随访后，低危和中危组患者继续进行AS的比例相当（OR：0.97，95% CI：0.83–1.14；OR：0.86，95% CI：0.65–1.13）。然而，10年后的癌症特异性生存率在中危组中较差（OR：0.47，95% CI：0.31–0.69），15年后的结果也类似（OR：0.34，95% CI：0.2–0.58）。五年随访时的总体生存率无统计学显著差异（OR：0.84，95% CI：0.45–1.57），但在十年后中危组的总体生存率显著较差（OR：0.43，95% CI：0.35–0.53）。五年后的无转移生存率无显著差异（OR：0.55，95% CI：0.2–1.53），但在十年后中危组较差（OR：0.46，95% CI：0.28–0.77）。

第二项系统评价纳入了25项研究，共涉及29,673名低危或中危患者，显示出类似的10年无治疗生存率（RR: 1.16, 95% CI: 0.99–1.36）、转移风险（RR: 5.79, 95% CI: 4.61–7.29）、前列腺癌死亡风险（RR: 3.93, 95% CI: 2.93–5.27）和全因死亡风险（RR: 1.44, 95% CI: 1.11–1.86）。

第三项、也是最新的一项系统评价，纳入了25项研究，其中13项提供了无治疗生存率的数据，6项提供了CSS数据，7项提供了OS数据。中危组在5年（RR：0.92，95% CI：0.82-1.02）、10年（RR：0.83，95% CI：0.55-1.23）或15年（RR：0.54，95% CI：0.21-1.39）的无治疗生存率无统计学显著差异。15年后的癌症特异性生存率显著降低（RR：0.92，95% CI：0.89-0.96），而10年后的总体生存率显著降低（RR：0.87，95% CI：0.82-0.93）。值得注意的是，许多研究中包含了ISUP 3级疾病的患者。当排除这些研究时，治疗无治疗生存率、癌症特异性生存率或总体生存率无显著差异。

在针对4项研究的亚组分析中，比较了ISUP分级分组≤2的中、低危前列腺癌患者（n = 1,900）的结果，未发现无治疗生存率或转移风险（RR：1.03，95% CI：0.62-1.71；RR：2.09，95% CI：0.75-5.82）有统计学显著差异。两项回顾均表明，未经过筛选的中危患者进行AS时，随着时间推移有更高的疾病进展风险。尚不清楚中危患者的更高进展风险是否是因为疾病本身更具侵袭性（这是前列腺癌中低危和中危的内在差异），还是因为延迟治疗导致了更差的结果。这意味着，研究无法明确区分是主动监测的治疗延迟本身，还是疾病的本质导致了中危患者在AS下有更高的进展风险。

三项系统评价均得出结论，AS可以向中危患者提供，但应告知其进展风险较高，后两项系统评价建议将AS的适用范围限制在肿瘤负荷较低的ISUP 2级中等风险患者。

一项加拿大专家共识建议，对于ISUP 2级、病灶体积较小的前列腺癌患者（即在系统性活检中，Gleason 4型模式占比低于10%），也可以考虑进行主动监测（AS）。这些建议得到了美国临床肿瘤学会（ASCO）和DETECTIVE研究共识的支持，特别是针对那些PSA<10 ng/mL、活检阳性针数较少的患者。DETECTIVE研究得出的结论是，对于那些有利因素的ISUP 2级前列腺癌患者（PSA<10 ng/mL，肿瘤密度低，临床分期<cT2a，系统性活检中阳性针数较少），也应考虑推迟治疗。在这种情况下，进行重复活检以排除取样误差显得尤为重要，甚至比低危疾病更为关键。

DETECTIVE研究相关的定性系统评价旨在确定将中危疾病纳入主动监测方案的适当标准。在该评审中纳入的371个主动监测方案中，超过50%将中危患者纳入监测，基于以下标准：PSA最高可达20 ng/mL（25.3%），ISUP 2级或3级（27.7%），临床分期cT2b/c（41.6%），以及直接采用D’Amico中危或以上分组标准（51.1%）。

DETECTIVE研究达成的共识是，ISUP 3级患者，或具有导管内癌或筛状癌组织学表现的患者，不应考虑进行主动监测。相比于ISUP 1级，Gleason 4型模式的存在会使转移风险增加3倍，对于一些PSA值较高的患者（最高可达20 ng/mL），在低PSA密度情况下仍可能适合主动监测。此外，MRI和靶向活检可能会检测到系统性活检遗漏的Gleason 4级癌症小灶。特别是对于预期寿命较长的患者，医生在解释这种治疗策略时需要非常谨慎。因为尽管主动监测在某些中等风险患者中是一个合理的选择，但它仍然伴随着一定的进展风险，患者必须充分理解并接受这种风险。

尽管多参数MRI（mpMRI）和靶向活检在前列腺癌的诊断和监测中越来越常用，但目前仍没有明确的共识来指导它们在主动监测（AS）中的具体应用。根据DETECTIVE研究的共识，mpMRI引导下的靶向活检虽然可以检测到特定的病灶，但阳性活检针的数量并不能反映肿瘤的实际扩散程度或体积。要评估肿瘤的体积或扩散程度，仍然需要依赖系统性活检的结果，特别是阳性活检针的数量和每根针中的癌组织长度。此外，mpMRI显示的主要病灶的体积也可以作为肿瘤体积的指示因素。

AS可以考虑用于那些预期寿命超过十年、肿瘤负荷较低（定义：系统性活检中最多有3针阳性且每针中的肿瘤占比不超过50% ）的ISUP 2级患者，或具有其他单一中危因素的患者（即有利的中危疾病）。对于ISUP 3级的患者，或具有导管内癌或筛状癌组织学表现的患者，不应考虑AS。

由于中危患者相比低危患者有更高的进展、区域或远处转移以及死亡的风险，AS时需要更加严密的随访和检查。如果在监测期间，如果系统性重复活检显示阳性针数>3，或者每针中的肿瘤占比超过50%，则需要将这些患者重新分类并转向积极治疗。对于预期寿命<10年且不适合根治性治疗的患者，等待观察（WW）是一种合理的选择，应与患者进行讨论。