2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-治疗方式-探索性治疗

点击上方蓝字关注我们

Part 6.2

治疗方式

TREATMENT MODALITIES

6.2.4.1 背景

除了根治性前列腺切除术（RP）、外照射放疗（EBRT）和近距离放疗（BT）外，其他治疗方式也已成为临床局限性前列腺癌（PCa）患者的潜在治疗选择^{【733-735】}。这些新型治疗方式的开发目标是提供与传统方法相当的肿瘤学安全性，降低毒性，并改善功能学结果。在本节中，我们将探讨全腺体治疗和局部治疗，特别是高强度聚焦超声（HIFU）、前列腺冷冻消融（冷冻疗法）和局部光动力疗法（PDT），因为这些疗法已经有足够的数据支持进行初步判断。其他选择，如射频消融（RFA）和电穿孔等，仍处于早期评估阶段^【736】。

6.2.4.2 全腺体治疗

6.2.4.2.1 全腺体冷冻疗法

冷冻疗法通过使用冷冻技术诱导细胞死亡，包括脱水引起的蛋白质变性、冰晶直接破坏细胞膜，引起血管淤滞和微血栓形成，从而导致微循环停滞并继发缺血性细胞凋亡^{【733-735】}。为了确保前列腺冷冻治疗的效果，操作步骤包括在经直肠超声（TRUS）引导下放置冷冻针、在外括约肌和直肠壁放置温度传感器以监控温度，并插入尿道加热器保护尿道。通常在TRUS引导下进行两次冷冻-解冻循环，使中腺体和神经血管束的温度达到-40°C。目前主要使用第三代和第四代冷冻设备。自开发以来，冷冻疗法已作为一种初始或补救性治疗选择用于前列腺癌的全腺体治疗。全腺体冷冻手术的主要不良反应包括勃起功能障碍（18%）、尿失禁（2-20%）、尿道脱落（0-38%）、直肠疼痛和出血（3%）以及直肠-尿道瘘形成（0-6%）^【738】。关于全腺体冷冻手术作为局限性前列腺癌的根治性治疗选项的肿瘤学结果，目前缺乏前瞻性比较数据，大多数研究是非比较性的单组病例系列，且随访时间较短。

6.2.4.2.2 全腺体高强度聚焦超声（HIFU）

高强度聚焦超声（HIFU）由换能器发出的聚焦超声波组成，这些波通过机械和热效应以及空化作用引起组织损伤^【739】。HIFU的目标是将恶性组织加热至65°C以上，使其因凝固性坏死而被破坏。高强度聚焦超声在全身麻醉或脊髓麻醉下进行，患者取侧卧位或仰卧位。由于超声波能量通常从直肠腔传递，HIFU在处理较大前列腺的前部时面临挑战。

以前HIFU已广泛用于全腺体治疗，但也伴随着以下不良反应：急性尿潴留（10%）、勃起功能障碍（23%）、尿道狭窄（8%）、直肠疼痛或出血（11%）、直肠-尿道瘘（0-5%）和尿失禁（10%）。将全腺体HIFU治疗与TUR-P结合使用可以减少尿道狭窄的发生率，尿失禁发生率不变，但会增加勃起功能障碍的发生率^【740】。

总体而言，由于缺乏长期前瞻性比较研究，以及数据表明对高危局限性前列腺癌患者的长期肿瘤学结果较差^【741】，全腺体HIFU尚不能被视为根治性治疗的合理替代方案^【738】。此外，功能性结果的预期改善未能实现，约12%的患者出现尿失禁，61%的患者出现勃起功能障碍^【742】。

6.2.4.3 局部治疗

在过去的二十年中，由于公众和专业人员对前列腺癌的认识提高，促使正式和非正式筛查策略的采用，前列腺癌的早期诊断呈现出上升趋势。其结果是，男性患者在肿瘤较小且适合局部治疗的早期阶段就已被确诊^{【743-745】}。与此同时，人们对治疗后果的风险认识也有所增加，因此尝试仅消融前列腺中包含肿瘤的区域，从而通过保留神经血管束、括约肌和尿道来减少毒副反应^{【746-748】}。然而，尽管可以检测到一些小的、单一病灶的前列腺癌肿瘤，但尚不清楚其中是否有需要进行治疗的，这个问题仍然存在争议。

一项系统性回顾包含了来自72项研究中5827名患者的数据，涵盖了不同的能量来源，包括HIFU、冷冻疗法、光动力治疗（PDT）、激光间质热疗、局部近距离放疗（BT）、不可逆电穿孔（IRE）和射频消融（RFA）^【749】。该回顾倾向于HIFU和PDT，因为它们的数据质量较高，超过95%的患者在短期分析中实现了无需使用尿垫的控尿，85-90%的患者没有临床临床显著性癌。然而，这些结果需谨慎分析，因为这项系统性回顾中45%的局部治疗患者患有ISUP 1级癌症。由于大多数研究是单中心、非比较性和回顾性设计，定义和方法、随访策略、结果和随访时间的异质性，整体证据质量较低。尽管回顾表明局部治疗具有较好的功能性结果并能最小化不良反应，但与标准治疗相比，局部治疗在肿瘤学有效性方面的确凿证据仍然缺乏。

目前关于局部HIFU治疗后肿瘤学结果的最大分析包含了625名患者，其中70%的患者患有ISUP 2级或3级癌症，经过五年的随访，88%的患者实现无失败生存（FFS），即不需要补救治疗或全身治疗^【750】。在这项研究中，允许对部分患者进行一次重复的HIFU治疗，并且在25%的患者中进行了实施。随访依赖于PSA和临床检查，只有36%的患者在PSA显著升高和MRI可疑时进行了重新活检。

指南小组承认，进行干预性RCT存在挑战^{【751-753】}。中期分析和会议报告显示，患者招募进展缓慢，患者拒绝同意和拒绝分配到根治性前列腺切除术（RP）组。为了克服这一问题，使用前瞻性多中心数据库进行的倾向评分匹配分析已经用于比较局部治疗与根治性治疗^{【754, 755】}。但这种分析往往容易受到无法测量的选择偏倚影响，特别是在为每种治疗选择患者时。有长达8年的肿瘤学随访数据可用于患者决策咨询^【754】。接受局部治疗的患者进行了HIFU或冷冻治疗，如果需要，可以进行一次重复治疗。局部治疗组有17.1%的患者接受了重复治疗。主要终点为FFS，即“需要局部或全身补救治疗或发生转移”。两组各包括246名患者，平均PSA为7.9 ng/mL，60%的患者患有ISUP 2级或3级癌症。癌灶长度为5-6毫米，45%的患者为双侧癌症。作者报告称，治疗8年后，局部治疗和RP组在癌症控制方面相似，FFS和生化复发率（BCR）分别为83%和23.9%对比79%和24.8%^【755】。在一项随访六年的队列分析中，也显示出相似的结果^【755】。这些研究的另一个局限性是两组中对肿瘤学失败的定义不同。RP组中任何复发都被视为失败，而局部治疗组允许第二次HIFU治疗。当前的HIFU评估和治疗（HEAT）注册数据显示，重复HIFU不会显著降低泌尿系统或勃起功能^【756】。然而，这种对失败定义的变化需要重新评估。需要注意的是，这些结果是在专门的局部治疗中心实现的，所有患者都进行了mpMRI和靶向及系统活检或全模板映射活检。

前瞻性的HEAT注册分析了800多名接受局部HIFU治疗局限性前列腺癌的男性^【756】。功能数据表明，治疗相关毒副作用较低，尿失禁的发生率减少不到4%，国际勃起功能障碍评价指数（IIEF）评分仅下降0.4分。少数研究探讨了局部治疗后补救治疗的影响^{【757, 758】}。如果需要进行补救性RP，报告的功能和肿瘤学结果与未接受治疗的患者相当^{【802, 803】}。

一项在极低危人群中进行的比较性RCT发现，目前有一种趋势是放弃任何形式的积极治疗。该研究比较了基于Padeliporfin的血管靶向光动力治疗（PDT）与主动监测（AS），中位随访24个月后，PDT组的进展率低于AS组（调整HR：0.34，95% CI：0.24-0.46），需要的根治性治疗更少（6%对比29%，p < 0.0001）。2018年发布的更新结果显示，这些优势在四年后仍然存在^【759】。然而，研究的局限性包括AS组中疾病进展率异常高（两年内为58%），以及AS组中更多患者在没有临床指征的情况下选择接受根治性治疗，这可能引入了混杂偏倚。最后，AS组未进行任何确认性活检或MRI扫描，这不符合当前的临床实践。一项比较局部冷冻治疗与AS的匹配分析（76%为ISUP 1级癌症）未能证明无转移生存（MFS）和OS方面的显著优势^【760】。

现有证据表明，与全腺体或根治性治疗相比，局部治疗的不良事件较少。然而，这些试验中包含的许多患者目前可能被认为是过度治疗。在对局部治疗作为常规临床实践的一部分进行无条件推荐之前，必须首先针对临床显著性前列腺癌患者，开展严谨的前瞻性试验。这些试验需要报告患者长达15年的标准化肿瘤学结果。目前，使用HIFU或冷冻治疗的局部治疗应在前瞻性注册研究的背景下进行。所有其他消融性治疗方式和治疗策略仅应在设计良好的前瞻性试验中实施。为了确保前瞻性注册研究的数据分析质量，研究应遵循欧洲药品管理局（EMA）的建议（基于注册研究的指南EMA/426390/2021）。这些建议包括制定明确的随访时间表、及时记录数据、确保连续入组患者的数据完整性、制定在特定时间间隔内的分析计划以及实施数据质量管理。此外，欧洲泌尿外科学会（EAU）将在未来通过PIONEER网络提供一个专门的质量注册系统，以支持这些研究。