2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-低危前列腺癌的治疗（1）

文摘 2024-09-03 11:50 北京

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Part 6.3

基于疾病分期的治疗

TREATMENT BY DISEASE STAGES

6.3.1

低危前列腺癌的治疗

6.3.1.1 主动监测

对于患有低危疾病的男性来说，最大的风险是过度治疗（参见6.1.1节和6.2.1节）；因此，对于那些预期寿命超过十年的患者（基于合并症和年龄）并且在疾病进展时可以考虑治愈性治疗的患者，主动监测（AS）应被视为标准护理（SOC）。

6.3.1.1.1 主动监测的纳入标准

由于缺乏RCTs的数据，关于主动监测选择标准的指导有限。因此，专家组开展了一项国际合作研究，涉及医疗从业者和患者，以制定关于局限性前列腺癌（PCa）延迟治疗的共识声明，涵盖了主动监测的所有领域（DETECTIVE研究），以及对各种主动监测协议的正式系统评价（SR）。

常见的AS标准包括：ISUP分级分组1、临床分期cT1c或cT2a、PSA水平低于10 ng/mL，以及PSA密度（PSA-D）低于0.15 ng/mL/cc，这些标准是基于系统性活检方案得出的。不过，PSA密度的这一阈值仍然存在争议。DETECTIVE研究的共识支持了这些标准。然而，对于系统性活检中最多可以累及多少针或每针累及的最大百分比（CI），尚未达成一致意见。尽管如此，人们普遍认为，如果MRI显示出广泛的病灶，即使靶向活检确认是ISUP分级分组1，也应将这些男性排除在AS之外，虽然在这种情况下尚无明确的定义。一项系统评价和荟萃分析发现，以下三个临床病理变量与再分类风险显著相关：高PSA密度（PSA-D）、系统性活检中发现超过2针阳性以及非洲裔美国人背景。

此外，之前的病理学共识小组建议，如果存在以下特征，应将患者排除在AS之外：病理主要为导管癌（包括纯导管内癌）、筛状组织学类型、肉瘤样癌、小细胞癌、针头活检中的包膜外扩展（EPE）或淋巴血管侵犯（LVI），以及神经周围侵袭（perineural invasion）。

一场关于胚系检测的多学科共识会议试图为前列腺癌（PCa）的管理制定一个遗传实施框架。根据共识，建议在讨论AS时进行BRCA2基因检测，这种检测可以在有前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌家族史的男性中进行。然而，关于这种讨论的具体内容以及阳性结果如何影响管理不在该项目的讨论范围之内。目前，如果肿瘤的其他因素有利，即使存在BRCA2基因突变，也不会将患者排除在AS之外。此外，如果已知患者有BRCA2基因突变，并且被纳入AS方案，则应谨慎监测，直到有更有力的数据可用为止。

6.3.1.1.2 用于主动监测选择的基于组织的预后生物标志物检测

生物标志物，包括Oncotype Dx®、Prolaris®、Decipher®、PORTOS和ProMark®，显示出潜力（参见5.2.8.3节）。然而，在将这些标志物用于常规临床实践之前，还需要更多数据。

6.3.1.1.3 选择进行主动监测时，磁共振成像（MRI）的作用

对于仅基于系统性活检结果符合主动监测条件但未进行活检前MRI检查的男性，建议在6-12个月内进行再次活检（通常称为“确认活检”）以排除采样误差。大量文献，包括两项随机对照试验（RCTs），表明在确认活检中添加MRI靶向活检到系统采样可以提高ISUP分级≥2癌症的检出率，从而优化AS患者的选择。具体来说，添加MRI靶向活检到系统性活检中，每100名男性中检测到高等级癌症的概率增加了0-7.9人，具体取决于不同的研究。在一项包含6项研究的荟萃分析中，当将MRI靶向活检添加到系统性活检中时，ISUP分级≥2癌症的升级率从20%（95%置信区间：16-25%）增加到27%（95%置信区间：22-34%）。

在ASIST研究中，接受主动监测并计划进行确认活检的男性被随机分为接受12针系统性活检或进行MRI靶向活检（必要时），并结合系统性活检（最多12针）。经过两年的随访，发现确认活检前使用MRI导致的监测失败率较低（19% vs. 35%，p = 0.017），且进展至ISUP分级≥2癌症的患者较少（9.9% vs. 23%，p = 0.048）。然而，系统性活检仍然具有额外的价值，因此支持联合活检的方法。DETECTIVE研究也同意，如果在联合系统性和MRI靶向活检后符合主动监测条件的男性，则不需要进行确认活检。

如果前列腺癌诊断仅基于MRI靶向活检（某些国家的国家指南推荐，例如北欧国家以降低检测无临床意义肿瘤的风险），则在做出最终AS决定之前，应进行确认性系统性活检以排除前列腺内存在更广泛的癌症。

6.3.1.1.4 主动监测期间的随访

根据DETECTIVE共识研究，随访策略应基于一系列直肠指诊（至少每年一次）、PSA检测（至少每六个月一次）和重复活检。共识还认为，PSA进展或PSA动力学的变化仅在重复活检中伴随有组织学变化时，才应重新分类。

Yerram等人分析了一个前瞻性的369名AS患者队列（272名ISUP分级分组1的患者和97名ISUP分级分组2的患者），这些患者在确认活检期间通过系统性和MRI靶向活检选择进行主动监测。两年内，系统性活检、MRI靶向活检和联合活检分别检测到44例（15.9%）、73例（26.4%）和90例（32.5%）癌症分级进展。这表明两种活检方法都具有附加价值，不仅适用于确认活检，还适用于主动监测。

2016年，前列腺癌放射学序列评估变化标准（PRECISE）标准建立，以规范化评估前列腺癌肿瘤影像学进展。MRI进展（使用PRECISE标准定义）或非进展是组织学升级的强预测因素。两项独立的荟萃分析评估了MRI进展标准对预测组织学进展（主要定义为进展为ISUP分级≥2）的价值。两项评审的合并组织学进展率均为27%。如果只依赖MRI进展来触发活检，大约三分之二的活检可以避免，但代价是可能会漏诊40%的组织学进展的男性。此外，至少一半接受活检的男性并未显示组织学进展，因此会经历不必要的活检。如果将组织学进展的标准提高到ISUP分级≥3，那么大约30%的组织学进展会被漏诊，而大约80%的活检是不必要的。使用PRECISE标准并未显著改变上述结果。因此，尽管MRI在肿瘤进展的评估中具有重要作用，协议规定的随访活检仍然是必要的。

然而，已发现几个因素与较低的重新分类率和较长的无进展生存期相关：基线或随访MRI阴性，低PSA-D，低PSA速度以及确认性活检或随访活检阴性（即没有发现癌症）。在（PRECISE 3）随访MRI稳定的患者中，低PSA-D可能与低进展率相关。使用这些标准，将来可能有可能制定基于风险的个性化主动监测活检计划。

一项涉及263个监测方案的系统回顾显示，78.7%的方案规定在AS开始后的前两年内进行协议规定的确认活检，并且57.7%的方案在AS开始后的十年内至少每三年进行一次重复活检。在另一项系统回顾中得出结论，随访中的阴性活检与未来重新分类和癌症升级风险降低50%相关。在一个单中心AS队列中，514名患者接受了至少三次协议规定的活检（确认性活检和至少两次额外的监测活检），在确认性活检或第二次活检中出现一次阴性活检，或者连续两次阴性活检的男性，在第三次活检中发现阳性结果的可能性较低，并且其十年无治疗生存率显著更高。这表明，对于那些在主动监测过程中多次活检结果均为阴性的男性患者，可能可以考虑减少常规活检的频率。

6.3.1.1.5 积极监测 - 治疗的改变

在预期寿命超过十年且疾病保持稳定情况下，只要患者同意，就可以继续AS。大约10%的AS患者会因持续监测而产生焦虑，这是转变为积极治疗的合理理由，这一点在DETECTIVE共识研究中得到了认可。因此，在确诊时对AS与积极治疗的优劣进行彻底讨论至关重要。更常见的是，其他合并症的发生可能导致决定转向观察等待（WW）策略。

仅PSA变化（包括PSA-DT < 3年）不应改变管理策略，因为其与分级进展的关联较弱，而应进行进一步的调查。在DETECTIVE共识会议中明确同意PSA变化应进行重复MRI和重复活检。还同意在随访MRI中发现的变化需要确认活检后才能考虑积极治疗。然而，在靶向活检时代触发管理变化的组织病理学标准仍存在争议。MRI靶向活检会导致分级变化，并且MRI靶向活检发现的ISUP分级2-3的癌症的平均预后优于系统性取样发现的癌症（见章节5.2.4.2.6.4）。随着越来越多具有有利因素的中危疾病的男性通过AS进行管理（见章节6.2.2.1），仅使用基于靶向活检进展到ISUP 2级作为重新分类的唯一标准似乎不合逻辑。此外，正如在DETECTIVE共识会议中所承认的，如果进行靶向活检，则阳性针数不再是肿瘤体积的指标。在DETECTIVE共识会议期间未能就触发管理变化所需的病理标准达成一致。然而，根据一项涵盖271个重分类方案的系统回顾的结果，对于在主动监测开始时被诊断为低肿瘤体积的ISUP2级癌症的患者，如果在后续的重复系统活检中阳性针数增加（> 3针且每针累及> 50%）的情况下，应重新分类。

参考文献（略）

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