2024 EAU前列腺癌指南-第6章前列腺癌的治疗-治疗方式-观察等待和主动监测（2）

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Part 6.2

治疗方式

TREATMENT MODALITIES

目前还没有正式的RCT将主动监测与根治性治疗进行比较。一些队列研究调查了器官局限性疾病的主动监测，这些研究的结果在一项系统评价中进行了总结。对低风险前列腺癌男性进行主动监测的最大前瞻性系列已发表。尽管接受主动监视的患者在长期随访中的总生存率和癌症特异性生存率都非常高。但在随访过程中，有超过三分之一的患者被“重新分类”，其中大多数由于疾病升级、疾病范围增加、疾病阶段进展或患者偏好而接受了根治性治疗。研究之间在患者选择和适用性、随访政策（包括成像频率和类型，如MRI成像，重复前列腺活检的类型和频率，如MRI靶向活检或经会阴模板活检，PSA动力学和密度的使用，以及临床随访的频率）、何时开始积极治疗（即重新分类标准）和优先考虑的结果测量方面存在显著的差异和异质性。

在ProtecT随机对照试验中，1,643名患者被随机分为三组：接受RP或EBRT的积极治疗组或接受主动监测（AM）的组，结果在十年和十五年时报告。尽管ProtecT试验是一项随机对照试验，但严格来说，它不是一项将主动监测与积极治疗进行比较的研究，因为它不包括如上文和下文所述的正式主动监测策略。研究中使用的主动监测（AM）是一种在临床随访方面明显不严格的监视策略，仅使用PSA，并以较宽松的标准定义进展。未进行主动监测中的影像检查和重复活检。入组时，56%的患者为低风险疾病，90%的患者PSA < 10 ng/mL，77%为ISUP 1级（20%为ISUP 2-3级），76%的患者为T1c疾病。其余患者主要为中等风险疾病。关键发现是，主动监测（AM）在十五年时与积极治疗一样有效（AM组的癌症特异性生存率为96.9%，RP组为97.8%，EBRT组为97.1%，p=0.53），但代价是转移进展风险增加（9.4%对4.7%和5.0%），以及十五年的临床进展（AM组为25.9%，RP/RT组为10.7%）。在队列中，任何原因的死亡发生率为21.7%，各治疗组的数量相似。尽管罕见，但转移的发生率高于可比较的主动监测协议。ProtecT研究队列在十年后进行了全面的特征分析，根据基线时的临床阶段、诊断时的分级和PSA水平将患者分层。并对接受RP的参与者进行了详细的临床病理学信息分析。十五年的报告根据D’Amico进行了更新的当代风险分层（24.1%为中等风险，9.6%为高风险），CAPRA（26.4%得分3-5，2.5%得分6-10）和剑桥预后组（20.5%为组2，8.8%为组3-5）。在接受前列腺切除术的患者中，50.5%为ISUP 2级或更高，28.5%病理阶段增加，32%肿瘤等级增加。此外，51%发生转移的患者显示为ISUP 1级，47.6%为低CAPRA风险。随着时间的推移，AM组中的61.1%的患者接受了根治性治疗（十年时为54.8%）。从十年报告中，作者旨在确定预后标志物。结果显示，接受的治疗、年龄（65-69岁对50-64岁）、PSA、诊断时的ISUP分级、cT分期、风险分组、涉及前列腺癌的活检针数、肿瘤的最大长度（中位数5.0对3.0毫米）、肿瘤的总长度（中位数8.0对4.0毫米）、神经周围浸润的存在都与疾病进展风险增加相关（每项p<0.001）。然而，这些因素不能可靠地预测个体的进展。值得注意的是，53%（n=105）的进展患者在活检时为ISUP 1级疾病，然而，接受RP并随后进展的参与者中没有病理ISUP 1级肿瘤。这种AM组和可比较的主动监测协议之间进展和转移率的差异，最有可能是由于PSA检测和10针TRUS引导活检的不充分取样以及监视强度的差异。

需要注意的是，ProtecT中的AM组在监测策略上几乎完全基于PSA检测，代表了一种介于现代主动监测协议和观察等待之间的中间方法；在招募时或监测期间未使用MRI扫描，也没有在规定的时间间隔内进行重复前列腺活检。此外，大约40%的随机患者具有中等风险疾病（包括ISUP 2级和3级）。尽管如此，ProtecT研究进一步支持了推迟积极治疗（如主动监测或某种形式的初始主动监测）作为治疗低级别、早期和某些有利因素的中危前列腺癌患者的一种有效且可行的替代方案。超过十五年后，尚无随机对照试验数据，尽管主动监测可能会在年轻男性中提供更多的保障，因为其在招募时会进行更准确的风险分层，并在随访、影像、重复活检和重新分类方面采取更严格的标准。在考虑任何低风险患者的积极治疗以及那些预期寿命在十到十五年之间的患者之前，必须持续评估个体的预期寿命。

 6.2.1.2.1 主动监测 - 纳入标准

由于缺乏前瞻性随机对照试验（RCT）数据，对主动监测（AS）选择标准的指导有限。因此，专家小组进行了一个国际合作研究，涉及医疗从业人员和患者，以制定针对局限性前列腺癌的推迟治疗（治愈性意图）的共识声明，涵盖了主动监测的所有领域（DETECTIVE研究），并对各种主动监测方案进行了正式的系统评价（SR）。最常见的主动监测纳入标准包括：ISUP分级组1、临床分期cT1c或cT2a、PSA < 10 ng/mL和PSA密度（PSA-D）< 0.15 ng/mL/cc，这些标准是基于系统活检方案得出的。然而，后一个标准（PSA-D < 0.15 ng/mL/cc）阈值仍然存在争议。这些标准得到了DETECTIVE研究共识的支持。对于癌症累及的系统活检针数或阳性针肿瘤累及百分比的最大值，尚未达成一致意见，尽管认识到MRI显示的广泛性疾病应排除在主动监测之外，即使靶向活检确认ISUP分级为1时也如此。由来自世界各地的27名医疗专业人员和12名亲身经历者组成的Movember共识小组一致认为，ISUP分级分组和MRI是确定主动监测适用性的最重要标准。一项系统评价和荟萃分析发现，三个临床病理变量与重新分类显著相关，即高PSA-D、> 2个阳性针数（在系统活检中）和非裔美国人血统。一项关于非裔美国男性在主动监测中的进展风险的审查也指出，进展风险可能增加，但这种关联不足以阻止非裔美国男性接受主动监测，但彻底的确认测试很重要。此外，先前的病理共识小组建议，当存在以下任何特征时，应排除主动监测：主要导管癌（包括纯IDC）、筛状癌、肉瘤样癌、小细胞癌、活检中的包膜外侵犯（EPE）或淋巴血管浸润（LVI）和神经周围侵犯。

一项关于胚系检测的多学科共识会议提出了管理前列腺癌的遗传实施框架。共识建议在讨论主动监视（AS）时考虑进行BRCA2基因检测，特别是对于有前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌家族史的男性。然而，该项目未详细讨论如何进行这些基因检测结果的咨询以及阳性结果对管理的具体影响。即使患者有BRCA2基因突变，如果肿瘤的其他因素（如分级、分期等）是有利的，患者仍然可以进行主动监视。此外，对于已知有BRCA2突变的患者，如果纳入主动监视计划，应进行谨慎的监测，直到获得更为可靠的数据为止。

 6.2.1.2.2 用于选择主动监测的基于组织的预后生物标志物

包括Oncotype Dx®、Prolaris®、Decipher®、PORTOS和ProMark®在内的生物标志物具有应用前景（见第5.2.8.3节）。然而，在这些标志物能用于标准临床实践之前，仍需进一步研究数据。

 6.2.1.2.3 选择主动监测的磁共振成像

对于仅基于系统活检结果而纳入主动监测（AS）且活检前未进行MRI检查的男性，在6-12个月内进行再次活检（通常称为“确认活检”）是必要的，以排除取样误差。大量文献，包括两项随机对照试验（RCT）和一项系统评价（SR），显示在确认活检中联合MRI靶向活检和系统活检中可以提高ISUP分级≥2癌症的检测率，从而改善患者的主动监测选择。在确认活检中添加MRI靶向活检可以将升级检测率每100人增加0-7.9，具体取决于系列。在一项包含6项研究的荟萃分析中，添加MRI靶向活检后，ISUP分级≥2癌症的升级率从20%（95% CI：16-25%）增加到27%（95% CI：22-34%）。主动监测MRI研究（ASIST）将计划进行确认活检的男性随机分配到12针系统活检或MRI结合靶向活检（如有指示），并结合系统活检（总共最多12针）。两年随访后，确认活检前使用MRI减少了监视失败（19%对35%，p = 0.017）和进展到ISUP分级≥2癌症的患者（9.9%对23%，p = 0.048）。然而，尽管MRI靶向活检提供了更精确的取样，但系统活检仍能提供额外且有价值的信息。因此，建议采用联合活检的方法，以便更全面和准确地评估前列腺癌的状况。DETECTIVE研究一致认为，经过系统和MRI靶向活检联合检查后符合主动监测条件的男性不需要进行确认活检，这一建议得到了MRIAS试验结果的进一步支持 。

在仅通过MRI靶向活检诊断前列腺癌的情况下，为了确保诊断的准确性和全面性，在决定是否采用主动监测策略之前，必须进行确认性的系统活检，以排除前列腺内可能存在的更广泛的癌症扩散。

一些研究表明，PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MRI可能在主动监测前的风险分层中具有潜在附加价值。然而，到目前为止，这些研究规模太小，随访时间太短，无法得出任何硬性结论，