患者男，58岁 主诉 ●发现血糖升高7年，血糖控制不佳1年。 现病史 ●患者于2017年体检时发现空腹血糖升高（9mmol/L），当时无多饮、多食、多尿、体重减轻。就诊于当地医院，完善各项检查后明确诊断为2型糖尿病。予口服阿卡波糖50mg tid，格列喹酮30mg tid。未规律监测血糖。 ●近1年来口服二甲双胍0.5g tid，西格列汀100mg qd，达格列净10mg qd，皮下注射门冬胰岛素 8U tid控制血糖。血糖控制不佳，自测空腹血糖7~12mmol/L，餐后血糖9~14mmol/L。 ●目前无口干、多饮，无手足麻木、疼痛，无视物模糊，无心悸、胸痛、出汗等症状，夜尿1~2次/d。 既往史 ●高血压病史10年，血压最高160/100mmHg，长期口服苯磺酸氨氯地平5mg qd，氯沙坦钾片50mg qd，血压维持在120~130/70~80mmHg。
●血脂异常病史6年，规律服用阿托伐他汀钙片20mg qn降脂治疗，血脂控制可。 ●否认冠心病、脑卒中病史；否认慢性肾脏病病史；否认睡眠呼吸暂停综合征病史，但睡眠时打鼾；否认肝炎、结核病史；否认食物及药物过敏史；否认粉尘接触史；否认输血史；否认外伤手术史。 家族史 ●无糖尿病、高血压等慢性病家族史。否认家族遗传病史。 个人史 ●每日主食500g，饮食偏咸。吸烟30年，4支/d。无饮酒等其他不良生活习惯。因工作原因（司机），无规律运动。睡眠可，体重无明显变化。长期居住北京，夫妻关系和睦，生活和经济收入稳定。
体格检查 ●体温36.5℃，呼吸18次/min，脉搏72次/min，血压120/72mmHg。 ●身高164cm，体重82kg，BMI 30.49kg/m²，腰围103cm。发育正常，营养中等，腹型肥胖。 ●神志清楚，查体合作。颈软，颈静脉无充盈，气管居中，双侧甲状腺不大。心肺查体无明显异常。腹部脂肪堆积，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾触诊不满意。双下肢不肿，双侧足背动脉搏动正常。生理反射存在，病理反射未引出。糖尿病周围神经病变检查：温度觉、触觉、针刺痛觉正常，10g尼龙丝试验（-），踝反射正常。
实验室检查及辅助检查
主要诊断 ●2型糖尿病 糖尿病肾病G2A2期 ●高血压2级（极高危） ●血脂异常 ●脂肪肝 心肾疾病风险评估 ●心脑血管疾病风险：患者男性，年龄58岁，居住在北方城市，腰围103cm，TC 3.4mmol/L，HDL-C 1.05mmol/L，当前血压水平120/72mmHg，服用降压药，患有糖尿病，吸烟，无心脑血管疾病家族史及脑卒中家族史，根据China-PAR模型计算，心脑血管疾病10年发病风险为9.6%。 ●慢性肾脏病（CKD）风险：患者eGFR 75.47ml·min-1·1.73m-2，尿微量白蛋白/肌酐比111mg/g，根据KDIGO临床实践指南，判定为糖尿病肾病G2A2期，属于CKD中风险。 治疗依从性 ●患者心态平和，生活无压力，家庭和睦，支持度好。能够遵医嘱按时用药，但不规律监测血糖。
治疗目标
●血糖：HbA1c＜6.5%，空腹血糖控制目标4.4~7.0mmol/L，非空腹血糖控制目标＜10.0mmol/L。
●血压：在安全达标的前提下，血压<130/80mmHg。
●血脂：LDL-C<2.6mmol/L。
治疗计划
●健康教育：包括糖尿病、高血压、血脂异常的危害，控制目标、药物使用方法、自我血糖监测方法、低血糖的表现和急救处理，戒烟教育等。
●饮食管理：按轻度身体运动水平（20~25kcal/kg标准体重），标准体重57.6kg，建议每日摄入能量总量1152~1440kcal。其中脂肪占总能量20~30%，碳水化合物占总能量50~65%（建议选择低升糖指数食物），因患者有蛋白尿，建议每日蛋白质摄入不超过0.8g/kg。患者合并高血压，食盐摄入量建议控制在每日5g以内。定时定量进餐，增加膳食纤维摄入量（每天＞14g/1000kcal）。
●运动指导：建议进行中等强度有氧运动（包括健步走、太极拳、骑车、乒乓球、羽毛球和高尔夫球等）与抗阻运动（锻炼部位应包括上肢、下肢、躯干等主要肌肉群）相结合的联合运动。每次运动时间不少于10min，每天累计30~60 min，运动间隔不超过2d，每周累计150~300min。
●体重管理：短期减重目标为3~6个月减轻体重的5%~10%，即4~8kg。实现短期目标后，制定长期（至少1年）的综合减重维持计划，每个月随访1次，持续监测体重变化。
●药物治疗：启动司美格鲁肽皮下注射联合二甲双胍口服治疗，维持原有的降压和调脂治疗。司美格鲁肽起始剂量0.25mg、1次/周，第3周时调整为0.5mg、1次/周，第5周时调整为1.0mg、1次/周。
治疗2个月后
●肥胖程度：体重78kg（较基线下降4kg），BMI 29.0kg/m2，腰围98cm（较基线减少5cm）。
●血糖：HbA1C 6.4%（较基线下降0.9%），空腹血糖6.55mmol/L，无低血糖发生，无胃肠道反应。
●血压：120~130/70~80mmHg。
●血脂：TC 3.10mmol/L，TG 1.26mmol/L，HDL-C 1.02mmol/L，LDL-C 1.74mmol/L。
●肾功能：BUN 6.48mmol/L，Cr 76mmol/L，UA 354umol/L，eGFR 91.13ml·min-1·1.73m-2，尿蛋白（-），尿微量白蛋白128.5mg/L，尿微量白蛋白/肌酐比28mg/g。
1.本例患者为中年男性，在口服药物降糖治疗效果不佳后起始餐时胰岛素，仍难以有效控制血糖。患者糖尿病病程不长，胰岛功能尚可，体型肥胖，考虑其糖代谢紊乱以胰岛素抵抗为主。在改用GLP-1RA司美格鲁肽治疗后，血糖很快得到有效平稳控制，治疗2个月后糖化血红蛋白较基线下降0.9%，达到了预期目标。此外，在治疗的过程中，患者未发生低血糖事件，也未出现明显胃肠道反应及其他不良反应，每周1次注射依从性好，使用简便，生活质量明显改善。因此，对于胰岛功能尚可的肥胖的2型糖尿病患者，尤其是多重用药需要简化治疗方案的患者，GLP-1RA是一个不错的选择。 2.本例患者不仅血糖增高，还存在肥胖、高血压、血脂异常等多种代谢紊乱，是典型的心肾代谢综合征患者。在使用司美格鲁肽治疗后不仅血糖控制良好，而且体重减轻，血脂、尿微量白蛋白/肌酐比下降，得到了心肾获益。GLP-1RA在平稳降糖的同时，可兼顾心肾保护，对于合并心肾危险因素的患者使用GLP-1RA可带来获益。 3.生活方式干预是糖尿病管理的基石，对于本例患者，在调整用药的同时，进行了饮食运动指导，制定了个体化的饮食运动方案及体重控制目标，改善了患者的生活方式，是本例患者血糖、血压、血脂全面达标，体重下降的重要原因。个体化的综合管理有利于患者的血糖及心肾危险因素的控制，值得推广。
问题1：该例患者为什么要起始GLP-1RA治疗？
糖尿病患者常常合并高血压、血脂紊乱等心血管疾病的重要危险因素，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。因此，对糖尿病患者的心血管疾病预防，需要包括超重与肥胖、高血压、血脂异常、吸烟等危险因素的综合控制。本例2型糖尿病患者同时存在上述心血管疾病的危险因素，在降糖的同时就要兼顾这些心血管危险因素的控制。按照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》高血糖的治疗路径，在生活方式干预和二甲双胍治疗情况下，血糖控制仍不能达标，存在ASCVD或有高危因素患者，可以联用GLP-1RA。于是，在调整本例患者降糖药物治疗方案时，考虑到其减轻体重、改善胰岛素抵抗以及心肾获益的需求，从安全性和依从性出发选择GLP-1RA司美格鲁肽降糖治疗。
问题2：GLP-1RA的降糖机制和降糖效果如何？
GLP-1RA通过激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌，这种刺激存在葡萄糖浓度依赖，故其低血糖发生风险低，同时GLP-1RA还能增加肌肉和脂肪组织对于葡萄糖的摄取，抑制肝脏葡萄糖生成。在SUSTAIN ( Semaglutide Unabated Sustainability in Treatmentof Type 2 Diabetes)系列研究中显示，无论是单独用药还是联合口服降糖药或胰岛素，司美格鲁肽都可以显著降低HbA1C（最高可达1.8%），显著优于对照组。
问题3：GLP-1RA降糖以外的获益有哪些？ 以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA还能够改善多项心血管代谢指标，帮助更好地综合控制血压、血脂、体重等心血管危险因素。GLP-1RA对肾脏结局具有有益影响，尤其是对于ASCVD高风险的2型糖尿病患者，GLP-1RA对于肾脏的保护作用可能是通过抑制氧化应激以及炎症、纤维化和诱导尿钠排泄。在SUSTAIN-6研究中，司美格鲁肽治疗组的肾脏复合终点风险显著低于安慰剂组，且安全性耐受性良好。GLP-1RA能够通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，并延缓胃排空，帮助患者更好地实现饮食控制和体重减轻。此外，从治疗方式来看，司美格鲁肽半衰期长，每周只需皮下注射1次，大大提高了患者的依从性。
2型糖尿病是中老年人群中常见的慢性代谢性疾病，最新研究显示在我国成年人群中糖尿病患病率已达到11.2%。2型糖尿病患者往往合并增龄、肥胖、高血糖、高血压、血脂异常等多种心血管危险因素，是发生心血管疾病的高危人群。同时，2型糖尿病也是CKD和终末期肾病的主要原因，我国20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病（DKD），上述危险因素也是DKD的危险因素。因此，2型糖尿病患者必须综合考虑心肾疾病的防治。2023年10月美国心脏协会（AHA）首次将2型糖尿病、肥胖、肾脏疾病和心血管疾病的重叠定义为心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征，突显了跨学科综合诊治这些疾病的重要性和迫切的需求，基层社区医生和家庭医生不仅要担负起CKM综合征基层防治的重任，更具有跨学科诊治的独特优势。
本例患者糖尿病病程已有7年，平时血糖控制欠佳，且合并多个心肾疾病的危险因素，是较为典型的CKM综合征患者。如何更好地综合诊治这样的患者是基层医生经常面临的问题。以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA，不仅具有良好的降糖作用，还可以为患者提供心血管、肾脏和胰岛素抵抗等多方面的获益，获得国内外指南的广泛推荐。本例患者启动司美格鲁肽治疗2个月以后肥胖、血糖、血脂、血压、蛋白尿等心肾疾病危险因素都得到有效的改善，达到良好的控制目标，为该类患者临床应用GLP-1RA提供了有益的参考。本例患者的临床实践表明GLP-1RA可以是合并心肾疾病风险的2型糖尿病患者多种危险因素控制的优先选择。
【参考文献】
[1]心脑血管病风险评估[EB/OL]. (2024-10-18).https://www.cvdrisk.com.cn/ASCVD/Eval.
[2]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease[J]. Kidney Int, 2022,102(5S):S1-S127. DOI: 10.1016/j.kint.2022.06.008.
[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.
[4]Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2016,64(2):399-408. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.08.038.
[5]Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017,5(4):251-260. DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30013-X.
[6]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2016,375(19):1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141.
[7]Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017,5(5):355-366. DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30085-2.
[8]Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, et al. Effect of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Semaglutide and Liraglutide on Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of SUSTAIN 6 and LEADER[J]. Circulation, 2022,145(8):575-585. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055459.
[9]Tong J, D'Alessio D. Give the receptor a brake: slowing gastric emptying by GLP-1[J]. Diabetes, 2014,63(2):407-409. DOI: 10.2337/db13-1764.
[10]Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association[J]. Circulation, 2023,148(20):1606-1635. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001184.
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