药物性肝损伤（drug induced-liver injury，DILI）可表现为目前已知的几乎所有类型的急性、亚急性和慢性肝损伤，是临床上不明原因肝损伤的重要病因，也是新药临床研发失败和撤市的主要原因 ［ 1 ］ 。根据损伤时肝脏生化异常的模式，通过计算R值，急性DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型 ［ 1 , 2 ］ 。临床上，造成胆汁形成、分泌和排泄障碍的各种肝内外病因均可导致胆汁淤积的发生，以血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平升高为表现 ［ 3 ］ 。由于药物既可导致肝内肝细胞、小胆管损伤，也可导致肝外大胆管损伤，因此，DILI是胆汁淤积性肝病的重要病因之一，其机制复杂，可能涉及胆汁酸代谢障碍、肠道菌群、免疫、炎症等诸多因素 ［ 4 ］ 。《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》 ［ 5 ］ 于《中华全科医师杂志》2024年第8期刊出，本文在该指南基础上详细阐述DILI的重要类型——药物性胆汁淤积，旨在加强基层医务人员的认识。
一、流行病学
胆汁淤积在DILI患者中常见，其确切发生率各国报道不一。我国的DILI流行病学研究提示，约20%的患者为胆汁淤积型DILI；另有约28%的患者为混合型DILI，这些患者既有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高的肝细胞损伤表现，也有ALP/GGT升高的胆汁淤积表现。来自美国、西班牙、冰岛、日本等国的数据也同样显示，41%~58%的患者为胆汁淤积型或混合型DILI ［ 6 ］ 。因此，我国和全球的数据均提示，一半左右的患者在DILI事件发生时可出现不同程度的胆汁淤积表现。
二、可导致胆汁淤积的代表药物例举
目前，报道可导致胆汁淤积的药物种类繁多，较常见的包括抗菌药物、抗真菌药、合成代谢类固醇、中草药、抗肿瘤药、精神类药物等。下述例举的药物均可导致胆汁淤积：
1. 阿莫西林-克拉维酸：是欧美国家导致DILI的主要病因，其典型的肝损伤类型为胆汁淤积型DILI，部分患者可伴超敏反应的特征，如肝损伤发生时可同时出现发热、皮疹、嗜酸粒细胞增加等表现，男性较女性更为常见，老年患者表现为胆汁淤积型DILI的比例更高 ［ 7 ］ 。
2. 替加环素：来自国内的一项回顾性研究提示，替加环素导致的肝损伤在国内的发生率约为10%，约85%的患者表现为胆汁淤积型DILI，基线ALT异常、入住重症监护病房和替加环素治疗的疗程可能与其肝毒性的风险相关 ［ 8 ］ 。
3. 奥贝胆酸：2016年，美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准奥贝胆酸可用于熊去氧胆酸治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）患者的治疗。该药上市后，FDA共收到19例死亡和11例严重肝损伤病例的报告。在中度和严重肝功能受损的患者中高剂量使用该药可能与其肝毒性风险相关，而胆汁淤积型黄疸是该药最主要的损伤类型 ［ 9 ］ 。
4. 培西达替尼：2019年，美国FDA以突破性治疗批准培西达替尼治疗腱鞘巨细胞瘤。然而，该药可导致胆汁淤积型或混合型DILI，部分患者用药后可导致胆管消失综合征。
5. 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）：ICIs的肝毒性可表现为不同的临床类型和表型。尽管多数患者的肝毒性表现为以ALT/AST显著升高的肝细胞损伤型，但随着ICIs在不同肿瘤患者中的广泛应用，ICIs导致的胆汁淤积性肝炎和胆管炎的报道日益增多，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗等都被报道可导致胆管炎，患者ALP和/或GGT显著升高，伴或不伴黄疸，甚至可导致胆管消失综合征 ［ 10］ 。
三、风险因素
除了包括上述例举的一些特定的药物与胆汁淤积型DILI相关，目前的研究提示，遗传和非遗传的宿主因素可能也与肝损伤类型相关。遗传易感性方面，随着全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的广泛应用，一些与胆汁淤积型DILI相关的易感基因被报道，涉及胆汁分泌和转运蛋白的多态性、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因多态性等，参与个体胆汁淤积型肝损伤的发生，如HLA-DRB1*15、HLA-DQB1*06和HLA-A*3301等位基因被认为是胆汁淤积型DILI的易感基因 ［ 11 ］ 。非遗传风险因素方面，美国的一项研究提示，65岁以上的老年人发生DILI事件时，胆汁淤积型DILI的比例更高 ［ 12 ］ ；来自西班牙DILI注册系统的数据重复了相同的结论。因此，老年人可能是胆汁淤积型DILI的风险因素 ［ 13 ］ 。
四、临床表现
与其他病因导致的胆汁淤积一样，药物性胆汁淤积可急性起病，也可呈慢性胆汁淤积。轻症胆汁淤积患者临床上可无症状，仅肝脏生物化学检查发现ALP升高，伴或不伴GGT升高；重度胆汁淤积患者则通常出现总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素水平升高，可伴随不同程度的皮肤瘙痒、大便颜色变浅、乏力、尿色加深和皮肤巩膜黄染等症状，严重者可导致肝衰竭甚至死亡 ［ 14 ］ 。他汀类药物或呋喃妥因等导致的急性或慢性胆汁淤积的部分患者，可出现自身免疫性损伤的相关特征，如抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性，伴或不伴免疫球蛋白IgG水平升高。
五、组织学表现
肝细胞内可见胆汁积聚是胆汁淤积组织学诊断的依据。药物导致胆汁淤积的组织学表现中，以混合型或胆汁淤积型肝炎最为常见，在DILIN数据库接受组织学检查患者中的占比约为30%，以门脉和/或肝实质炎症、毛细胆管型和肝细胞型胆汁淤积为特征 ［ 15 ］ 。慢性胆汁淤积的组织学可呈现继发性硬化性胆管炎的相应表现，以及与胆管反应相关的不同程度肝纤维化甚至肝硬化的表现。药物或长期胆汁淤积导致的肝内小胆管的持续进行性破坏，可导致胆管减少或消失综合征，组织学可表现为急性胆管炎、胆汁淤积，汇管区胆管减少或消失（胆管减少>50%）。需提醒的是，同一种药物导致的肝损伤可呈现多样化的组织学特征，如阿莫西林/克拉维酸肝毒性不仅可表现为胆汁淤积性肝炎，也可呈现胆汁淤积性肝炎伴胆管损伤、胆管消失等损伤模式。
六、诊断和鉴别诊断
药物性胆汁淤积的诊断应遵循DILI的诊断要求和原则。急性DILI的诊断，肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一：①ALT≥5×正常上限值（upper limit of normal，ULN）；②ALP≥2×ULN（尤其是伴随 GGT 升高且排除骨骼疾病引起的ALP 水平升高）；③ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN ［ 2 ］ 。诊断策略为基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。详细的病史采集，明确或排除相关药物的暴露史，是建立或排除药物性胆汁淤积诊断的前提。
鉴于肝脏疾病如原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化、原发性肝癌等，以及肝外胆道疾病如胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、胰胆管恶性肿瘤、造成胆道梗阻的其他病因等，一系列肝胆系的疾病都可导致胆汁淤积。因此，根据新版指南，疑似胆汁淤积型DILI者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：①排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；②排除原发性胆汁性胆管炎；③排除胆总管结石、原发性硬化性胆管炎或胰胆管恶性肿瘤等，可行经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）或磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP），视患者具体情况选择。必要时或有指征时应行肝活组织检查进行鉴别诊断，如疑似胆汁淤积型DILI患者的ALP峰值在180 d内未下降>50%者。在排除胆汁淤积的其他常见病因后，应根据指南，采用Roussel Uclaf因果关系评价法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）评分量表和/或专家意见进行因果关系评估，这是DILI诊断的关键和必要步骤。
七、治疗
一旦诊断明确，根据DILI的基本治疗原则，应及时停用可疑药物，并尽量避免再次使用。胆汁淤积型DILI的治疗可能比肝细胞损伤型DILI更具挑战性，因为，现有的一些证据表明，胆汁淤积型DILI可能需要更长的时间恢复，其延迟恢复和转化成慢性DILI的风险更高 ［ 12 ， 16 ］ 。
糖皮质激素在DILI领域的常规应用尚缺乏高质量的循证医学证据。目前，尚无明确的证据表明其可改善胆汁淤积型DILI尤其是胆管减少/消失综合征的预后，其常规用于改善和促进药物性胆汁淤积恢复的有效性尚缺乏前瞻性、大样本、随机、对照研究的证实。鉴于糖皮质激素潜在的不良反应风险，如增加感染的风险等，因此，不建议其常规用于药物性胆汁淤积的治疗。根据当前指南，糖皮质激素可用于伴有超敏或自身免疫特征的DILI患者的治疗，也可用于ICIs肝毒性的治疗。需指出的是，目前的小样本研究提示，其用于治疗ICIs胆管炎时，疗效可能降低，不如预期。临床实践中，确需应用糖皮质激素时，应充分权衡可能的获益和风险。
熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）和S-腺苷蛋氨酸（S-Adenosyl methionine，SAMe）在DILI领域的有效性证据，多来自小样本随机对照临床试验或基于真实世界的回顾性研究，其确切疗效有待高级别循证医学证据证实。鉴于这两种药物被广泛用于其他病因导致的胆汁淤积，且具有良好的安全性，根据当前指南，UDCA和SAMe可用于药物性胆汁淤积的治疗，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI患者，以降低ALP水平 ［ 2 ］ 。
八、预后
急性DILI后的6个月肝损伤仍未恢复，则提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。相比肝细胞损伤型DILI，胆汁淤积型DILI患者的慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复。胆管消失综合征的患者，预后通常较差，可能需要肝移植治疗。
总之，药物性胆汁淤积是DILI患者中较为常见的临床类型，很多药物都可以导致胆汁淤积的发生。其发病机制复杂，目前尚未完全阐明。遗传易感性可能与肝损伤的类型相关，老年患者发生胆汁淤积型DILI的风险更高。与肝细胞损伤型DILI相比，胆汁淤积型DILI患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。应开展高质量的临床和转化研究，为药物性胆汁淤积的临床诊断、治疗和管理提供循证医学证据，改善患者预后。
引用本文：李晓芸, 董一诺, 支阳, 等. 提高药物性胆汁淤积的认识[J]. 中华全科医师杂志, 2024, 23(10): 1112-1115. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20240710-00610.
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1.急性DILI的分类依据是什么？
A.损伤时肝脏生化异常的模式
B.药物的种类
C.患者年龄
D.肝损伤的持续时间
2.在我国的流行病学研究中，约有多少比例的DILI患者为胆汁淤积型DILI？
A.10%
B.20%
C.30%
D.40%
3.胆汁淤积型DILI的生化异常指标主要是以下哪项？
A.ALT和AST
B.TBil和DBil
C.ALP和GGT
D.ANA和IgG
4.以下哪种药物不是导致胆汁淤积型DILI的代表药物？
A.阿莫西林-克拉维酸
B.替加环素
C.奥贝胆酸
D.胰岛素
5.胆汁淤积型DILI的遗传易感性可能与哪项因素有关？
A.HLA基因多态性
B.药物剂量
C.患者性别
D.药物使用时间
