引言：尽管PD-L1高表达患者对免疫治疗反应更好，但对于接受其他方案治疗的患者，PD-L1高表达可能提示一种免疫抑制性肿瘤微环境。既往也有研究证实，PD-L1高表达与NSCLC接受EGFR TKI治疗反应欠佳相关。然而，ALK重排晚期NSCLC患者PD-L1表达模式及其与一线ALK TKI治疗反应及结局的关系尚不明确。为此，有学者基于130例转移性ALK重排阳性NSCLC患者数据，探索了PD-L1表达水平及其与TKI治疗结局的关系，相关结果已在2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）主要的驱动基因之一，ALK重排患者通常对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗反应良好。既往有研究提示，TP53基因突变等因素是ALK TKI的疗效欠佳的预测标志物。此外，还有研究提示PD-L1表达水平也与晚期NSCLC靶向治疗疗效及预后相关。然而，ALK重排晚期NSCLC患者PD-L1表达模式及其与一线ALK TKI治疗反应及结局的关系尚不明确。
研究方法
对2015年至2022年间于科罗拉多大学接受一线ALK TKI治疗的转移性ALK重排NSCLC患者数据进行了回顾性分析。根据治疗前活检标本和PD-L1表达水平，将患者分为PD-L1高表达（≥50%）或低表达（<1%或1-49%）。收集患者临床病理特征、治疗结局和基因组数据。采用Kaplan-Meier法评估患者生存结局。使用慢病毒载体，构建PD-L1过表达的EML4-ALK重排小鼠NSCLC细胞系。使用ALK TKI治疗PD-L1过表达的EML4-ALK重排肿瘤细胞系和由此构建的动物模型，并将疗效数据与普通肿瘤细胞系进行对比。基于治疗前H&E切片标本定量分析肿瘤浸润性中性粒细胞和淋巴细胞水平。
结果
130例ALK重排转移性NSCLC患者基线特征数据如表1所示。入组患者中有57例患者PD-L1高表达，73例低表达。PD-L1高表达组和低表达组患者在性别、年龄、吸烟史、组织学亚型、是否存在脑转移和TP53变异状态等方面没有显著差异。
PD-L1低表达组患者接受一线ALK TKI治疗的中位无进展生存期（PFS）显著长于PD-L1高表达组（21 vs 11个月，HR 0.44，95%CI 0.29–0.66，p<0.001）。然而，PD-L1低表达组和PD-L1高表达组之间总生存期（OS）没有显著差异（107 vs 91个月，HR 0.86，95%CI 0.46–1.61，p=0.6）（图1）。
分别通过半数抑制浓度和肿瘤生长曲线评估EML4-ALK重排NSCLC细胞系在细胞和小鼠体内层面对ALK TKI的敏感性。结果提示，慢病毒载体使得肿瘤细胞系过表达PD-L1并不能影响肿瘤细胞和动物肿瘤模型对ALK TKI的敏感性。在不同PD-L1表达水平的治疗前活检样本中（n=19），PD-L1表达水平与肿瘤浸润性中性粒细胞丰度存在显著相关性（p=0.021），但PD-L1表达水平与淋巴细胞丰度无关（p=0.904）（图2）。
结论
在接受一线ALK TKI治疗的患者中，PD-L1的高表达（≥50%）与较差的PFS相关，但与OS没有显著相关性。然而，在ALK重排NSCLC细胞系中诱导PD-L1过表达，无论在体外还是体内模型中，均未改变ALK TKI的敏感性。PD-L1表达水平与治疗前肿瘤浸润性中性粒细胞计数存在正相关关系，这表明ALK重排可能影响肿瘤免疫微环境。
本文主要参考Yunan Nie, et al. High PD-L1 expression among patients with ALK rearranged non–small cell lung cancer and response to first line ALK tyrosine kinase inhibitors. 2024 ASCO Abstract #8626. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8626). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8626。
CN-145079
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