菁瑞论道 | 绝经前淋巴结阴性高危乳腺癌患者的内分泌治疗之辩

菁瑞论道由复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授担任主席，首场节目由贵州医科大学附属医院刘蜀教授主持，正反双方分别由深圳市人民医院胡泓教授和湖南省肿瘤医院谢宁教授领衔。双方围绕乳腺癌治疗中的新进展，结合循证医学证据，对这一领域的关键问题进行了深度剖析。

王碧芸 教授

刘蜀 教授

正方代表胡泓教授首先阐述观点，强调HR+、LN-且伴有高危因素的早期乳腺癌患者存在长期复发风险，因此，需在OFS联合内分泌治疗的基础上加用CDK4/6抑制剂。

胡泓 教授

胡泓教授引用了多项研究的数据支持这一观点。首先，他提到EBCTCG的Meta分析结果显示，即使完成5年内分泌治疗后，HR+、LN-患者的20年远处转移风险依然高达22%，乳腺癌相关死亡风险则高达15%[1]。此外，德国的一项回顾性研究进一步揭示，在按照NATALEE研究标准分类的人群中，N0伴高风险因素的患者其复发风险甚至高于N1患者，5年无疾病生存期（DFS）较N1患者低4%[2]。

胡泓教授还引用了TAILORx研究的数据，指出对于N0患者，即使在标准化疗及内分泌治疗后，12年的iDFS仅为65.9%，远处转移风险高达19.1%[3]。这些数据无一不表明，N0伴高危因素的患者预后不佳，亟需更为有效的治疗手段。

在治疗获益方面，胡泓教授重点介绍了NATALEE研究的结果。该研究纳入了更广泛的II-III期人群，包括N0患者，并通过低剂量（400mg）瑞波西利的使用，提升了治疗的耐受性。NATALEE研究的中期随访数据显示，瑞波西利联合内分泌治疗组的3年iDFS绝对获益达到了2.6%[4]，这一获益可能随着随访时间的延长而进一步扩大。

相比之下，SOFT研究的数据显示，5年随访时OFS联合他莫西芬组与单纯他莫西芬组的DFS获益仅为1.9%，但随访8年后，这一获益扩大至4.2%[5]。胡教授据此认为，CDK4/6抑制剂在N0伴高危因素患者中具有显著的临床获益。

此外，胡泓教授还提到，瑞波西利在低剂量使用时的耐受性较好，不良反应发生率显著降低。例如，与晚期600mg剂量相比，NATALEE研究中400mg剂量的瑞波西利导致的中性粒细胞减少和Q-T间期延长等不良事件发生率更低。研究显示，患者生活质量与对照组无明显差异[4]，这表明CDK4/6抑制剂带来的代价轻微，而获益却是显著的。

胡泓教授进一步引用了DESTINY-Breast04（DB04）研究的数据，指出在该研究中，HR-的亚组仅有不到60例，占ITT人群的10.5%[6]。然而，由于该亚组的获益趋势与整体ITT人群一致，因此也获得了各大指南的推荐。由此可见，尽管NATALEE研究中的N0亚组并非预设亚组，但由于其数据的均衡性以及与全人群一致的获益趋势，应当加用CDK4/6抑制剂强化治疗。

谢宁教授代表反方则认为绝经前LN-伴有限危险因素的患者不需要在OFS联合他莫西芬或芳香化酶抑制剂（AI）的基础上再加用CDK4/6抑制剂。他指出，这类患者的复发和死亡风险相对较低，现有的治疗方案已足够满足需求。

谢宁 教授

谢宁教授援引了一项荟萃分析，该研究纳入了62,923名ER阳性乳腺癌患者，结果显示，即使在接受五年内分泌治疗后，LN-患者的20年远处复发风险为22%，相比之下，1-3枚淋巴结阳性患者的风险为31%，4-9枚阳性淋巴患者则高达52%[7-8]。他强调，对于LN-患者，现有的OFS联合内分泌治疗已经能够有效降低复发风险，大多数患者可以安全度过复发高峰期并获得长期生存。通过进一步引用了SOFT研究的12年随访数据，谢宁教授强调既往化疗队列患者的获益更为显著。数据显示，OFS联合他莫西芬治疗组的远处复发率绝对值降低了2.6%，死亡率的绝对值降低了4.7%[9]。这表明，对于复发风险相对较低的患者，OFS联合内分泌治疗已足够提供保护，未必需要进一步加强治疗。

在讨论NATALEE研究时，谢宁教授指出，LN-患者在加入CDK4/6抑制剂后的获益有限。NATALEE研究显示，瑞波西利组3年iDFS仅提高了2.6%[4]，即治疗100例患者仅能为不到3例患者带来获益。此外，瑞波西利组严重不良事件的发生率为13.3%，高于对照组的9.9%[11]，且因不良事件导致停药的比例也显著更高。这些数据表明，在LN-患者中加入CDK4/6抑制剂的风险可能超过其潜在的获益。

最后，谢宁教授提到在中国的真实世界研究中，中高危乳腺癌患者中OFS的使用率尚不足，OFS联合AI加CDK4/6抑制剂的使用率更是仅为2.56%[13]。对于伴有高危因素的患者，我们现阶段更应强调的也许是OFS的合理应用。谢教授总结道：“早期治愈如缠山，重重山叠重重关。增阶太过犹不及，确保依从方添暖。”他强调，相比LN+患者，LN-患者的风险较低，大多数患者采用现有的标准治疗方案即有希望度过复发高峰期并获得长期生存，LN-伴有限高危因素患者中加用瑞波西利为时尚早。

正方二辩深圳市人民医院黄杰峰教授对反方观点进行了有力的反驳。他首先指出，N0伴高危因素的患者应被视为高危患者，其复发风险与N1患者相当。他强调，无论是中国CSCO指南还是CBCS指南，目前对于中危和高危的定义还未纳入NATALEE研究的最新进展，而是基于旧有的研究，如monarchE研究的入组标准。因此，他认为反方的论据信息滞后，无法反映最新的研究成果。其次，尽管NATALEE研究3年的IDFS获益为2.6%[4]，但参考SOFT研究的经验，随着时间的推移，这一获益可能会进一步扩大。此外，他也指出，随着未来医保政策的调整，CDK4/6抑制剂的经济负担将会减轻。

黄杰峰 教授

反方二辩上海中医药大学附属曙光医院中西医结合乳腺病中心季亚婕教授则以精准治疗为切入点，她指出，正方过于依赖NATALEE研究这一孤证，而忽略了其他循证证据。季亚婕教授强调，在现有治疗已经获得良好疗效的情况下，增加治疗强度可能带来不必要的副作用和毒性。目前使用CDK4/6抑制剂的患者，可能会出现一系列不良反应，如中性粒细胞减少、Q-T间期延长等，这些问题可能会加重患者的不适。季教授还写了几句诗来概括观点：“寸亦有长尺有短，不用是难用更难。多数陪跑耗心力，取舍存疑听我辩。”在现有的治疗基础上，进一步强化治疗应当慎重考虑。

季亚婕 教授

正方三辩复旦大学附属肿瘤医院赵明川教授进一步强调了NATALEE研究的重要性，并指出虽然研究尚未获得适应证，但未来的指南更新势必会考虑这一研究成果。他驳斥了反方对于NATALEE研究孤证的批评，并指出既往公布的其他研究，如monarchE，也是一项单独的研究，但最终改变了临床实践。关于瑞波西利的耐受性和潜在的长期获益，他认为随着时间的推移，这一疗法将展现出更多的价值。针对谢宁教授的诗句，赵教授也回应道：“早期治愈需果断，云淡风清观不难。阶地稍增更见效，精准干预显温暖。”他认为，对于HR+、LN-伴高危因素的患者，在现有治疗基础上加入CDK4/6抑制剂，是一种既稳妥又具前瞻性的选择。

赵明川 教授

反方三辩上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院潘贇昊教授则坚持认为，现有内分泌治疗策略改善患者长期生存的循证依据确切，而CDK4/6抑制剂的长期效果尚不明确，提出“让子弹再飞一会”。他强调，治疗策略的选择应以现有的循证证据为基础，NATALEE研究的随访时间尚短，现有的数据无法充分证明CDK4/6抑制剂在LN-患者中的长期效益。他指出：“欲速不达循证看，举重若轻事需缓。衡量强化应适度，获益如何仍待观。”他主张在更多长期数据可用之前，应该谨慎对待这类治疗的推广，确保患者获益最大化。

潘贇昊 教授

此次辩论展示了内分泌治疗领域中关于CDK4/6抑制剂应用的前沿思考。双方通过激烈的交锋，不仅深刻剖析了现有的循证医学证据，还展望了未来可能的发展方向。正如主持人刘蜀教授所言，随着循证医学证据的不断夯实、医保覆盖的扩大以及指南的更新，精准分层和精确选择将引领乳腺癌治疗迈向更高的水平。

通过这场辩论，临床医生不仅了解到是否应当使用CDK4/6抑制剂，更深刻理解了为什么使用或不使用的背后逻辑与证据。王碧芸教授总结道，菁瑞论道的首期节目为未来的治疗决策提供了宝贵的思考方向，也充分展现了中青年专家在乳腺癌治疗领域的卓越才华和学术风采，后续节目，敬请期待！

本文的采访/撰写/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号CN-142355，过期日期2025-9-5