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病例点评：福建协和医院（旗山院区） 周永建 教授
对于晚期野生型GIST患者，有效的治疗选择十分有限。本案例中的患者在经历伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的连续治疗后疾病仍进展，直至参与瑞派替尼的临床试验，才迎来治疗的转机。自2020年8月起，患者接受瑞派替尼治疗，至今已达4年之久，病灶得到持续的缓解，生活质量显著提高。这一显著的疗效，不仅为患者带来了新生，也为野生型GIST的治疗提供了新的视角。
病例点评
周永建教授
治疗小结
病例简介
基本情况
患者男性，58岁，2018年3月因“反复上腹痛3月余”入院，CT提示十二指肠肠管增厚，最厚处2.7cm，考虑恶性肿瘤，肝内多发占位性病变，考虑转移瘤，最大者8.6cm*6.8cm。
2018.3.8 肝转移瘤及十二指肠肿物
治疗经过
穿刺病理确诊为胃肠间质瘤
2018年3月15日局麻下行“肝穿刺活检”，术后病理报告示：镜下可见游离梭形细胞组织，另可见核分裂象。肿瘤细胞：CD117(+), DOG-1(+), Ki67 (2%)，S-100(-)，SMA(-)，CD34(-)，AFP(-)，Heppar-1(-)，GPC-3(-)，CK8/18(-)，CK19(-)。考虑胃肠间质瘤。结合影像学和病理报告，考虑胃肠间质瘤（十二指肠）合并肝脏多发转移。
伊马替尼400mg QD 治疗8个月疾病缓慢进展
2018年3月30日给予口服伊马替尼400mg QD，2018年5月31日CT提示：肝脏内多发病灶，最大者6.8cm*5.5cm，较前缩小，空肠局部管壁增厚处较前缩小，最厚处约1.6cm，疗效评估考虑为疾病稳定（SD）。
2018年11月12日随访CT提示：十二指肠管壁增厚处较前增厚，肝内病灶较前增多、增大，最大者7.6*6.2cm。考虑病灶缓慢进展。
伊马替尼600mg QD 治疗3个月疾病进展
2018年12月17日给予口服伊马替尼增量至600mg QD。
2019年2月28日随访CT提示：肝内多发占位性病变，较前增大，最大者9.8*8.5cm，疾病进展（PD），考虑伊马替尼继发性耐药。
舒尼替尼 50mg QD治疗8个月疾病进展
2019年3月1日停用伊马替尼，3月4日开始口服舒尼替尼，方案为50mg QD，服4周停2周。
2019年10月29日随访MR提示：肝内多发占位性病变，较前增大，最大者约11.5*9.5*11.4cm，考虑PD，舒尼替尼继发性耐药。
2019年9月肝脏穿刺活检结果基因检测结果提示：野生型GIST。
2019.10.29 肝转移瘤
瑞戈非尼120mg QD治疗1个月疾病进展
2020年3月开始口服瑞戈非尼120mg QD。2020年4月1日随访CT提示：肝内多发占位性病变较前增大，最大者12.3*9.7*12.8cm，考虑PD。2020年4月20日停用瑞戈非尼。
2020.4.1肝转移瘤
瑞派替尼150mg QD治疗4年，疾病持续部分缓解
2020年8月6日参加瑞派替尼用于耐药性GIST四线治疗临床试验，口服150mg QD。
2020年9月1日随访CT提示：肝内多发占位性病变，最大者11.2*8.4cm，疗效评估为SD。
2021年9月28日随访CT提示：肝内多发转移灶较前缩小，最大者7.3*6.2cm，疗效评估为PR。
2022年8月30日随访CT提示：肝内多发病灶较前缩小，最大者6.4*5.5cm，疗效评估为PR。
2024年7月31日随访CT提示：肝内多发病灶较前缩小，最大者直径约6.3cm*5.2cm，疗效评估为PR。
患者在服用瑞派替尼期间无明显不良反应，未进行剂量调整，生活质量高。
专家点评
周永建教授：
该病例突显了野生型GIST患者在靶向治疗选择上的挑战。该患者在2018年确诊时已伴随多发肝转移，基因检测结果为野生型。野生型GIST由于缺乏KIT/PDGFRA获得性功能性突变，对于伊马替尼治疗反应相对不佳。目前尚无特定针对野生型GIST明确有效的药物，临床上对于野生型GIST的最佳治疗方案仍在不断探索中。该患者在确诊后接受了多种靶向治疗，包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，但均未能长久有效控制病情，最终导致疾病进展。在2020年以前对于三种标准TKIs治疗失败的晚期GIST缺乏可用药物，患者在常规治疗后往往面临生存期缩短及生活质量下降的风险。
该患者于2020年入组了瑞派替尼的临床试验，为其提供了新的治疗选择。瑞派替尼是专为耐药GIST研发设计的一种新型的酪氨酸激酶开关控制抑制剂，在全球III期INVICTUS研究[1]以及中国桥接研究[2]中均显示瑞派替尼对于晚期四线GIST具有显著的临床疗效，能为患者带来明显的生存获益，而且瑞派替尼一旦有效，持续作用时间长。基于此两项研究结果，瑞派替尼于2021年在中国获批上市，成为了晚期GIST四线标准治疗。本例野生型GIST患者在接受瑞派替尼治疗后肝转移瘤实现了部分缓解，并在随后的四年内均未见疾病进展，表明瑞派替尼在野生型GIST人群中的潜在优势和有效性。此外，患者在瑞派替尼治疗期间无明显不良反应，维持了良好的生活质量，这为临床提供了重要依据，支持其在野生型GIST治疗中的应用。未来应继续加强对瑞派替尼及其他新型靶向治疗的研究，以进一步优化野生型GIST的治疗策略。
参考文献：
1. Blay JY, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923-934.
2. Li J, et al. Efficacy and Safety of Ripretinib in Chinese Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors as a Fourth- or Later-Line Therapy: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022;28(16):3425-3432.
责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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